肠道微生物调控骨代谢的研究进展
吴琪1, 刘程程2, 郑黎薇3, 李继遥1, 周学东1, 徐欣1
1.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心,四川大学华西口腔医院牙体牙髓病科 成都 610041
2.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心,四川大学华西口腔医院牙周病科 成都 610041
3.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心,四川大学华西口腔医院儿童口腔科 成都 610041
[通信作者] 徐欣,副教授,博士,Email:xin.xu@scu.edu.cn

[作者简介] 吴琪,硕士,Email:893222526@qq.com

摘要

人类胃肠道内栖居着数量众多且种类繁杂的微生物群,肠道菌群稳态的维持对于宿主正常代谢活动的有序进行至关重要。随着人体微生物组研究的开展,肠道菌群变化对骨代谢活动的影响引起众多学者的关注。本文对肠道微生物与骨健康的关系、肠道微生物影响骨代谢的潜在机制以及肠道微生物对牙槽骨可能发挥的调控作用进行综述,以期为肠道微生物与骨代谢相关疾病的病因学研究以及疾病诊疗提供新的思路。

关键词: 肠道; 微生物群落; 骨代谢; 牙槽骨; 牙周炎
中图分类号:Q939.93    文献标志码:A       doi: 10.7518/gjkq.2017.06.002
Research progress on gut microbiota regulating bone metabolism
Wu Qi1, Liu Chengcheng2, Zheng Liwei3, Li Jiyao1, Zhou Xuedong1, Xu Xin1
1. State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases & Dept. of Conservative Dentistry and Endodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China
2. State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases & Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China
3. State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases & Dept. of Pediatric Dentistry, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Abstract

Heterogeneous microbiota dwells in the human gastrointestinal tract, and the maintenance of gut microbiota homeostasis plays an important role in normal host metabolism. With advancement in studies on human microbial communities, the effects of gut microbiota on bone metabolism have been extensively investigated. This review summarizes the research progress on the association between gut microbiome and bone metabolism and focuses on the relationship between gut microbiota and bone fitness, the potential mechanisms of mutual interactions, and the relationship between intestinal microbiota and alveolar bones. Research advancement in this field not only enhances our understanding of the etiological role of gut microbiota in bone metabolism-related diseases but also possibly provides a novel approach for the management of bone diseases involving the microbiota.

Keyword: gut; microbiota; bone metabolism; alveolar bone; periodontitis

由受精卵发育而来的组织、器官仅组成人体生态系统的一部分, 而人体生态系统的其他部分由数以万亿计的细菌组成。每个细菌都是一个个体。细菌遍布于人体的肠道、口腔、皮肤、泌尿生殖系统和呼吸道。卵子和精子仅提供了约23 000个不同基因, 而人体微生物群落(人体共生菌的统称)携带有3× 106余个不同基因。人体微生物群落可被视为人体附加器官, 其总质量值(大约1.5 kg)与人体许多器官相近, 在维持人体生长、发育和健康方面发挥着重要作用[1]。自“ 人类微生物组计划” (Human Microbiome Project, HMP)、“ 全民个体微生物组检测项目” 等一系列项目的实施, 学者们已将人体“ 微生物器官” 的重要性提升到了全新高度[2]

肠道是人体微生物最主要的定植部位, 含有约1× 1015个细菌, 是人体从受精卵形成的细胞数量的10倍。近期研究[3, 4]显示, 肠道微生物群落与机体免疫系统发育、能量代谢以及骨重建(bone remodeling)等生理过程密切相关; 在病理上, 从肥胖症、糖尿病, 到心脏病、哮喘、多发性硬化症, 再到神经性疾病(如孤独症), 肠道微生物群落都扮演了重要角色。

骨是支撑人体软组织的重要结构, 也是人体间充质干细胞和造血祖细胞的重要来源。成骨细胞和破骨细胞是直接参与机体骨重建过程的两种重要细胞, 其生理活动与各种细胞因子密不可分。研究[5, 6, 7]发现, 骨与免疫系统之间存在密切联系, 有学者为此提出了“ 骨免疫” (osteoimmu-nology)的概念。肠道菌群可维持宿主免疫系统稳态, 参与调节破骨细胞和成骨细胞活性, 影响机体骨代谢平衡[8]

1 肠道微生物参与调控骨代谢

肠道微生物正常生理功能的发挥依赖于机体自身稳态维持[9]。肠道微生物功能不全或紊乱将会引起骨发育不良、骨疾病及其他系统的异常。Blanton等[10]分别将健康及营养不良马拉维婴幼儿的肠道微生物群落移植到无菌小鼠体内, 发现移植营养不良婴幼儿肠道微生物的小鼠出现生长发育停滞、神经和骨发育异常、肌肉和肝脏代谢异常。另有研究[11]显示, 慢性肾病患者肠道微生物所产生的硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚在血清中累积, 可导致矿物质和骨代谢紊乱。以上研究结果表明, 肠道微生物及其相应代谢产物可影响机体全身健康并依赖于宿主稳态, 间接调控骨骼系统代谢。

抗生素可改变肠道微生物群落结构。近期研究发现, 抗生素可影响小鼠发育过程中的骨密度, 提示肠道微生物参与调控骨代谢。Cox等[12]研究发现, 低剂量青霉素可通过干扰肠道微生物来改变宿主的代谢和脂肪沉积。该研究比较了接受低剂量青霉素怀孕母鼠所产下的幼鼠(LDP-b)及断奶后接受低剂量青霉素的幼鼠(LDP-w)的骨矿物质含量, 发现LDP-b成年雄性小鼠较未摄入抗生素的对照组小鼠骨矿物质含量显著下降; LDP- w成年雄性小鼠也表现出类似的趋势。LDP-b和LDP-w雌性小鼠的骨矿物质含量与对照组相比均有所增加。Cho等[13]将亚治疗浓度的各种抗生素加入断奶后小鼠饮用水中, 发现小鼠在使用抗生素3周后, 骨密度显著增加; 但在使用抗生素7周后, 骨密度值与对照组(无抗生素组)无显著差异。

研究结果提示亚治疗浓度抗生素可通过改变肠道微生物群落结构, 导致短期骨量的改变。尽管具体的分子机制尚不清楚, 上述研究结果均提示肠道微生物与骨代谢密切相关。

2 肠道微生物调控骨代谢的机制

大量研究提示, 肠道微生物可通过调节宿主免疫系统和代谢活动, 以及产生一些生物小分子, 影响宿主骨代谢平衡。

2.1 肠道微生物通过宿主免疫系统影响骨代谢

肠道微生物可影响宿主免疫系统。有研究比较了具有相同遗传背景但肠道菌群构成不同的小鼠黑色素瘤生长情况, 发现两者对抗肿瘤固有免疫水平存在显著差异。进一步通过16S核糖体RAN(ribosomal RAN, rRNA)测序对小鼠肠道菌群进行分析, 发现双歧杆菌与小鼠抗肿瘤免疫密切相关[14]。鉴于骨代谢与宿主免疫间的密切联系, 以上研究提示, 肠道微生物可能通过对宿主固有免疫的调控, 间接影响骨代谢。

Sjö gren等[15]研究发现, 无菌小鼠的骨量高于携菌小鼠的骨量, 无菌小鼠骨髓中CD4+ T细胞和破骨细胞的数量均减少, 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α 表达水平降低; 将携菌小鼠肠道微生物移植到无菌小鼠, 可促进其免疫系统成熟, 介导骨髓免疫和骨量的恢复, 进一步提示肠道微生物可能通过诱导宿主免疫, 参与调节机体骨代谢过程。

T细胞介导的细胞免疫应答是适应性免疫的重要组成部分。近期研究揭示了肠道微生物与辅助性T(T helper, Th)细胞和调节性T(regulatory T, Treg)细胞之间的密切关系。Ivanov等[16]从小鼠肠道中分离出了分节丝状菌, 这种肠道共栖菌定植可增加小肠固有层Th17细胞的数量。Th17细胞作为CD4+ T细胞亚群, 不仅可分泌白细胞介素(interleukin, IL)-17家族细胞因子促进破骨细胞形成[17]和核因子(nuclear factor, NF)-κ B受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, RANKL)的表达, 还拥有比其他Th细胞亚群表达更高水平RANKL的能力[18], 参与调节破骨细胞的分化、成熟[19]

此外, 分节丝状菌可以黏附于回肠黏膜和派尔集合淋巴结T细胞, 促进IL-17、干扰素(interferon, IFN)-γ 、IL-10的分泌[20]。IFN-γ 与破骨细胞分化相关, 又参与调控成骨细胞形成[21], IL-5、IL-10以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating fac-tor, GM-CSF)是抑制破骨细胞形成的细胞因子, 均可由Treg细胞表达[22], 而肠道微生物群落中的梭状芽孢杆菌可作用于结肠Treg细胞, 进而调节宿主免疫稳态[23, 24]

以上研究结果均表明, 肠道微生物可在一定程度上影响宿主适应性免疫应答, 进而参与调节骨代谢。

2.2 肠道微生物通过影响宿主全身代谢引起骨的变化

肠道微生物与宿主全身代谢活动关系密切。Bä ckhed等[24]发现肠道微生物可促进甘油三酯在脂肪细胞的沉积, 调节宿主脂肪贮存量。Chevalier等[25]发现, 寒冷环境会导致小鼠肠道微生物群落组成发生显著变化, 小鼠增加肠道尺寸和吸收能力, 以对抗环境的动态变化, 维持能量平衡。可以推测, 肠道微生物也可能通过影响宿主的全身代谢活动, 参与调节骨重建过程[26]

2.2.1 益生菌的影响 益生菌在肠道微生态中繁殖可影响骨代谢, 促进宿主健康。

益生菌能抑制破骨细胞分化, 增加骨矿物含量和骨密度[27]。Ohlsson等[28]分别将副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)DSM13434或副干酪乳杆菌与植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)DSM15312和DSM15313这3种菌株的混合物加入卵巢切除小鼠饮用水中6周, 研究发现, 加入副干酪乳杆菌和3种菌株混合物均对卵巢切除小鼠皮质骨丧失和骨吸收有保护作用, 推测可能与益生菌抑制骨皮质中TNF-α 和IL-1β 表达, 并上调骨保护素(osteo-protegerin, OPG)水平有关。

肠道微生物可调控由性激素缺乏引起的炎症反应, 导致骨小梁丧失。研究[29]发现, 卵巢切除小鼠肠道渗透性增加, 小肠和骨髓中促进破骨细胞生成相关因子(如TNF-α 、RANKL和IL-17)水平上调, 但在无菌鼠中缺乏这种变化。Chiang等[30]发现, 通过给卵巢切除B6鼠喂养经肠道益生菌乳杆菌发酵的脱脂豆奶后, 小鼠的骨质疏松症状得以明显改善。结果提示肠道微生物在性激素缺乏所引起的骨吸收中扮演重要角色。此外, Parvaneh等[31]研究了长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)对卵巢切除大鼠骨密度的影响, 发现长双岐杆菌使股骨骨密度增加, 可能与长双岐杆菌上调富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)-2的表达水平有关。

2.2.2 肠道微生物影响宿主胰岛素样生长因子(in-sulin-like growth factor, IGF)-1水平 IGF-1可促进成骨细胞分化, 进而影响骨代谢[32]。Ç eliker等[33]研究发现, 绝经后患骨质疏松的妇女的血清IGF-1水平显著低于无骨质疏松的绝经后妇女。无菌小鼠注射一种特殊的乳杆菌菌株后可产生IGF-1样促生长、发育作用[34], 提示肠道微生物可诱导宿主产生IGF-1或IGF-1样物质, 促进机体生长、发育。

Yan等[35]研究了肠道正常菌群在成年无菌小鼠体内短期和长期定植后对骨重建的影响, 发现肠道正常菌群的短期定植可导致骨量减少, 但长期定植导致骨形成增加; 进一步研究发现普通小鼠经抗生素处理后, 血清IGF-1水平下降, 骨形成抑制, 给予短链脂肪酸处理后, 血清IGF-1及骨量恢复到处理前水平。上述结果提示, 短链脂肪酸可能是血清IGF-1升高的诱因, IGF-1在肠道微生物促进骨形成过程中发挥了重要作用。

Schieber等[36]发现, 大肠埃希菌O21:H+可在小鼠感染伯克氏菌(Burkholderia)期间维持IGF-1水平, 进而阻止恶病质样肌肉消耗, 增强机体对于疾病的耐受程度。尽管目前尚未见“ 肠道微生物— IGF-1— 骨代谢” 调控轴的报道, 鉴于IGF-1在骨代谢过程中的重要作用, 有理由推断肠道微生物可能通过调控与骨代谢密切相关的IGF-1水平, 参与调控机体骨代谢平衡。

2.2.3 肠道微生物通过影响性激素水平调控骨代谢 肠道微生物群可通过分泌多种激素来影响器官和系统的生理功能, 被视为一种新的“ 内分泌器官” [37]

不同性别间肠道微生物的组成差异早在性成熟期便有所体现。将成年雄性小鼠肠道微生物移植到雌性小鼠肠道, 可导致后者血清睾酮水平增加以及代谢水平显著改变[38]。睾酮可激活成骨细胞表面的雌激素受体和雄激素受体, 抑制破骨细胞的活性和增殖, 促进成骨细胞的生长、成熟[39]

有研究[40]报道, 结肠段微生物可活化多环芳烃化合物(polycyclic aromatic hydrocarbon, PAH), 后者具有雌激素样活性, 发挥类似雌激素的生理功能。

上述研究结果均提示, 肠道微生物可能通过改变全身性激素水平, 参与调节骨代谢。

2.2.4 肠道微生物与钙吸收和维生素D的关系 膳食钙和维生素D在整个生命过程中对骨代谢平衡具有积极作用, 钙吸收增加可提高全身钙水平, 促进骨矿化[41]。钙吸收可受肠道微生物代谢产物短链脂肪酸影响, 后者通过降低肠腔内pH值, 增加钙溶解度[42]

另一方面, 膳食钙可发挥益生元样作用, 调控肠道微生物组成结构。提高膳食钙吸收或者服用钙补充剂, 可以促使骨密度产生非渐进性增加[41]。Chaplin等[43]研究发现, 在小鼠饮食中加入膳食钙, 可增加小鼠肠道内双歧杆菌和乳杆菌, 减少球形梭菌(Clostridium coccoides)和肠道柔嫩梭菌(Clostridium coccoides), 其中双歧杆菌和乳杆菌是常见肠道益生菌, 对骨重建有积极作用。有研究[44]显示, 孕期妇女肠道微生物结构改变也可能与妊娠期能量摄入和奶制品(高膳食钙)摄入量增加有关。

Ooi等[45]发现, 维生素D在维持肠道菌群稳态过程中具有重要作用, 活性维生素D即1, 25(OH)2D缺失或维生素D受体缺乏均可导致小鼠肠道微生态失衡。在小鼠炎症性肠病模型中, 维生素D可抑制Th1/Th17细胞群, 诱导Treg细胞, 进一步提示肠道微生物、钙吸收和维生素D在调控骨代谢过程中具有重要作用。

2.2.5 肠道微生物调节宿主细胞血清素水平 血清素是一种广泛分布于机体内的信号分子, 具有神经递质和激素样双重作用, 可影响骨代谢活动[46]

研究[47]指出, 抑制肠源性血清素合成可在一定程度上改善卵巢切除鼠骨质疏松水平。另有研究[48]发现, 肠道微生物可通过短链脂肪酸促进血清素合成, 提高结肠血清素浓度, 进而可能对骨代谢产生间接的调控作用。

2.3 肠道微生物通过小分子代谢物参与调节骨代谢

2.3.1 短链脂肪酸 益生元可调节肠道内的细菌群落, 促进宿主健康[49]。短链脂肪酸是益生元经益生菌发酵后的产物, 可以增加钙离子的运输, 而钙离子的运输又与成骨矿化相关。短链脂肪酸可激活G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor, GPR)43, 后者可通过GPR43-β arr2信号通路抑制NF-κ B活性[50], 进而参与调控骨代谢。

2.3.2 雌马酚 雌马酚是大豆苷元经由肠道微生物代谢而生成的产物。由于人肠道菌群的差异, 只有1/3的人能产生雌马酚[51]。雌马酚具有类雌激素作用[52]。雌激素能下调骨吸收相关细胞因子, 同时下调转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β 水平, 促进破骨细胞凋亡。雌激素还可增加OPG水平, 对抗骨吸收[53]。有学者[54]比较了生长期雌性大鼠口服雌马酚与大豆苷元后的骨形成情况及骨矿物密度变化, 结果发现服用雌马酚组大鼠骨矿化水平和骨形成速率远高于大豆苷元组。相关研究[55]表明, 雌马酚可通过激活雌激素受体-蛋白激酶Cα 相关信号通路, 促进大鼠成骨细胞增殖和分化。

3 肠道微生物对牙槽骨的调控作用

牙槽骨作为全身骨的一部分, 是骨骼系统中代谢和改建最活跃的部分。不同于全身其他骨, 牙槽骨的骨改建过程受口腔局部环境和全身因素的共同影响[56]。越来越多的证据显示, 肠道益生菌有望成为治疗牙周炎的重要手段。

研究发现一氧化氮合酶催化合成一氧化氮在牙周组织感染和骨吸收中具有重要作用。Mae-kawa等[56]发现, 短乳杆菌(Lactobacillus brevis)CD2可产生高水平的精氨酸脱氨酶。精氨酸脱氨酶可以通过与一氧化氮合酶竞争底物精氨酸, 来抑制一氧化氮的生成。Grishin等[57]指出, 活性一氧化氮氧化中间体能诱导肠上皮细胞凋亡并抑制上皮的恢复过程。因此, 短乳杆菌CD2可能通过精氨酸脱氨酶抑制一氧化氮生成, 减少肠道上皮屏障的损伤, 并缓解牙周组织的破坏。

3.1 参与全身代谢活动, 调控牙槽骨骨重建

双歧杆菌是最早定植在人类肠道中的细菌之一, 并给宿主带来有益的生理效应。高胆固醇饮食可增加牙槽骨中的破骨细胞数, 进而促进骨吸收。Tomofuji等[58]研究指出, 对喂养高脂饮食的大鼠同时喂养促进肠道内长双歧杆菌生长的西兰花, 可通过抑制血清脂质过氧化, 抑制高胆固醇饮食导致的牙槽骨破骨性骨吸收。提示肠道益生菌可通过参与调节全身代谢活动, 调控牙槽骨骨重建过程。

路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)是一种对肠道黏膜具有保护作用的益生菌, 可抑制炎症因子的分泌, 对牙周炎的发生、发展产生影响。庞洁等[59]指出, 路氏乳杆菌是目前已报道的几乎可天然定植于所有哺乳动物肠道内的乳杆菌, 可通过影响宿主对矿物质的吸收, 影响牙槽骨骨代谢。硒是人类健康必需的微量元素, Mangiapane等[60]利用路氏乳杆菌Lb2 BM DSM 16143可将无机硒转化为有机硒的能力, 研究了该菌作为有机硒载体对宿主健康的影响, 结果发现路氏乳杆菌可促进硒在肠道内的释放。此外, Delilbasi等[61]早在2002年就发现硒对糖尿病引发的下颌骨结构改变具有积极作用。有理由相信, 路氏乳杆菌可能通过调节肠道硒的吸收, 影响牙槽骨代谢。

3.2 介导免疫反应, 调控牙周炎性骨吸收

牙周炎是由微生态失衡引起的炎症性疾病, 表现为局部牙周组织过度的免疫性炎症破坏。

刘文婷等[62]发现肠道细菌柔嫩梭菌可促进Treg细胞产生, 并通过增殖和活化Treg细胞及分泌相关抗炎细胞因子(如IL-10), 抑制自身损伤性炎症反应, 从而减轻对机体的免疫病理损伤。肠道柔嫩梭菌水平降低可能会加重牙周组织的破坏。该研究结果证实, 肠道微生物可经由全身免疫反应的调节作用, 降低牙周组织的破坏水平, 并提示肠道微生物可影响牙槽骨的骨改建过程。

O’ Mahony等[63]的研究发现, 肠道共栖菌婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)35624可降低体内NF-κ B对于脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)的免疫应答水平, 以及通过诱导Treg细胞的产生增加抗炎效应。LPS可激发牙周组织炎症反应, NF-κ B作为参与骨吸收炎症反应的重要调节因子, 同样与牙周炎的发生、发展密切相关, 因此推测, 肠道共栖微生物婴儿双歧杆菌对牙周病炎性骨吸收的进展起到一定程度的抑制作用。

Britton等[64]将路氏乳杆菌以灌胃方式处理卵巢切除小鼠4周后, 发现其骨中RNAKL、TRAP5水平和血清TRAP5水平均显著降低, 骨髓中CD4+ T细胞数明显减少, 提示路氏乳杆菌可通过抑制破骨细胞增殖、分化, 影响牙槽骨骨量。

4 研究展望

肠道微生物可通过众多途径影响骨骼健康。肠道微生物对宿主免疫的调节作用是连接微生物与骨代谢间的重要桥梁。目前关于肠道微生物与骨关系的研究多集中在肠道微生物对全身骨代谢的表型影响, 其分子机制亟待进一步研究。此外, 牙槽骨作为全身骨的一部分, 与牙周乃至整个口腔健康密切相关。口腔和肠道作为人体消化道的重要组成部分, 全面揭示肠道微生物对全身骨与牙槽骨的作用及其机制, 将有利于深入认识人体消化系统与骨骼系统的交互作用, 为阐明肠道与口腔健康关系提供新的思路; 有助于完善骨代谢相关疾病的病因学理论, 为疾病诊疗提供新的途径。

The authors have declared that no competing interests exist.

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