牙周微生物与代谢综合征关系的研究进展
何林林, 杨卓, 刘程程, 丁一
口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心,四川大学华西口腔医院牙周病科 成都 610041
[通信作者] 丁一,教授,博士,Email:yiding2000@126.com

[作者简介] 何林林,硕士,Email:1040809227@qq.com

摘要

代谢综合征是一组以蛋白质、脂肪和碳水化合物等物质发生代谢紊乱为特征的症候群,被公认为心血管疾病、糖尿病的危险因素。已有研究表明牙周炎与代谢综合征各症候之间存在不同程度的关联。本文将牙周微生物与代谢综合征各症候的关系及潜在的相关机制(致炎通路和氧化应激)进行综述,以期为代谢综合征防治的研究提供新的思路。

关键词: 牙周微生物; 代谢综合征; 高脂血症; 血栓前状态; 胰岛素抵抗; 促炎症状态; 腹部肥胖
中图分类号:R37    文献标志码:A       doi: 10.7518/gjkq.2017.06.004
Research progress on the relationship of periodontal microbes and metabolic syndrome
He Linlin, Yang Zhuo, Liu Chengcheng, Ding Yi.
State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases & Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Abstract

A metabolic syndrome is characterized by symptoms of metabolic disorders, such as proteins, fats, and carbohydrates associated with increased risks of cardiovascular diseases and diabetes mellitus. Recent evidence has proposed the relationship between periodontitis and metabolic syndrome. In this review, progress on the role of inflammation and oxidative stress and the relationship of oral microbes with the main characteristics of metabolic syndrome is presented to provide new insights into the prevention and intervention of metabolic syndrome.

Keyword: periodontal microbiome; metabolic syndrome; hyperlipidemia; prothrombotic state; insulin resistance; proinflammatory state; abdominal obesity

一个人全部的细胞中大约只有10%来自于自身, 其余的属于寄生的微生物[1]。作为临床上最常见的微生物定植地之一, 口腔中寄居着细菌、古细菌、真菌、病毒等超过800种可培养的微生物, 以及大量未知的、不可培养的微生物[2]。牙周组织结构复杂, 软硬组织共存, 唾液和龈沟液组成液体环境, 因而成为微生物的理想定居地。牙周菌群之间以及它们与宿主之间的相互作用被称为牙周生态系。一旦牙周生态系失衡, 不仅会引起牙周炎, 还可增加宿主心血管疾病、糖尿病、类风湿性关节炎和癌症等全身性疾病的患病风险[3, 4, 5]

代谢综合征(metabolic syndrome)是一种多因素导致的代谢紊乱性疾病。1988年Reaven将一组心血管危险因素(特别是高血压、糖尿病、血脂紊乱和肥胖)命名为X综合征, 并指出胰岛素抵抗是其原因[6]。因此, 代谢综合征也被称为代谢综合征X或Reaven综合征。不同机构对于代谢综合征的定义略有不同[7], 通常认为高脂血症、血栓前状态、促炎症状态、胰岛素抵抗、腹部肥胖和高血压是代谢综合征主要的相关症候[8]。作为心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的重要危险因素, 代谢综合征已成为全球性的公共卫生问题。在我国, 成人代谢综合征的患病率一直处于较高水平, 儿童和青少年代谢综合征的患病率也在逐年升高[9]。因此, 代谢综合征的防治是医疗界面临的重要挑战。牙周微生物与代谢综合征各症候之间的关系及相关机制引起了学者们的广泛关注, 本文将对牙周微生物与代谢综合征各症候的关系及潜在机制进行综述, 以期为代谢综合征的防治提供新思路。

1 牙周微生物与代谢综合征各症候之间的关系
1.1 牙周微生物与高脂血症和血栓前状态

高脂血症是指血液中甘油三酯、血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平升高, 并伴有高密度脂蛋白水平降低[10]。流行病学调查发现, 牙周附着丧失与血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平均呈正相关。Awartani等[11]发现高脂血症女性的菌斑指数明显高于健康女性。研究[12]发现, 牙周基础治疗可以在一定程度上改善牙周炎患者的血脂水平。提示牙周微生物与高脂血症有关。马丽等[13]对2型糖尿病牙周炎患者牙周致病菌检测发现, 福赛坦纳菌(Tannerella forsythensis)检测呈阳性者的甘油三酯水平较检测呈阴性者高, 牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)的检出量与甘油三酯水平呈正相关, 然而中间普雷沃菌(Prevotella intermedia)的检出量与甘油三酯水平呈负相关。李厚轩等[14]通过敲除小鼠载脂蛋白E基因构建高脂血症模型, 实验第7 d时发现高脂血症小鼠牙周组织中定植的牙龈卟啉单胞菌菌落数显著高于对照组。Blasco-Baque等[15]研究发现, 经高脂饮食饲养4周后, 小鼠口腔中具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和牙龈卟啉单胞菌的检出率均较正常饮食小鼠高。此外, 研究[16, 17]表明, 牙龈卟啉单胞菌可导致小鼠血清中甘油三酯水平升高; 牙龈卟啉单胞菌内毒素也能影响脂类代谢, 引起甘油三酯和肌钙蛋白水平升高。

血栓前状态指在血管内皮细胞、血小板、凝血和抗凝系统、纤溶系统以及血液流变学等多种因素综合作用下引发的机体止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程。血栓前状态与动脉粥样硬化等心血管疾病的发生密切相关[18]。研究[19, 20]表明, 牙周微生物可促进血小板聚集, 提高血管中低密度脂蛋白水平, 并促进其沉淀或入侵血管内皮细胞, 从而促进血栓前状态的发生。流行病学研究[21]证实, 牙龈卟啉单胞菌与动脉粥样硬化显著相关。在动脉粥样硬化斑块中可检测出牙周致病菌[22, 23]。牙龈卟啉单胞菌和伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)感染均可加快载脂蛋白缺乏小鼠动脉粥样硬化进程[24, 25]。动脉粥样硬化与血栓前状态密切相关, 根据牙周微生物在动脉粥样硬化中的作用, 可推测牙周微生物与血栓前状态相关。

1.2 牙周微生物与促炎症状态和胰岛素抵抗

促炎症状态在代谢综合征患者中比较普遍, 临床上通常表现为C-反应蛋白水平的升高[8]

作为口腔微生态系的重要组成部分, 牙周微生态系因特殊的龈下滞留区, 为微生物菌群的定植和繁殖提供了良好条件。牙周微生态系聚集了大量的厌氧微生物, 主要包括牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌、福赛坦纳菌、齿垢密螺旋体 (Treponema denticola)、具核梭杆菌和中间普雷沃菌等革兰阴性厌氧菌[26]。当牙周微生态系失衡时, 不仅会引发牙周局部组织的炎症反应, 还会导致宿主血清中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α 、白细胞介素(interleukin, IL)- 6、IL-1、C-反应蛋白等促炎症介质水平升高, 从而使机体处于慢性低度炎症状态[27]

胰岛素抵抗原本是指需要超过正常量的胰岛素才能使效应器发挥正常功能, 现泛指胰岛素在周围组织摄取和处理葡萄糖的作用减低。胰岛素抵抗不仅是代谢综合征的中心环节, 也是2型糖尿病发病的关键环节。牙周微生物与胰岛素抵抗的关系也被越来越多的研究[28, 29]所证实。Bhat等[28]研究发现, 牙龈卟啉单胞菌的内毒素刺激可通过上调胰腺β 细胞株MIN6免疫炎症反应相关基因(Cd8aCd14Icam1)以及胰岛素信号通路相关基因(G6pcInsl3)的表达, 增加胰岛素的分泌, 引起胰岛素抵抗。动物实验[29]也证实, 牙周炎引发的菌群失调可以通过适应性免疫反应促进高脂饮食小鼠胰岛素抵抗的发生。

1.3 牙周微生物与腹部肥胖

1997年, 世界卫生组织将肥胖明确定义为一种危害健康的慢性非传染性疾病。腹部肥胖是指体内脂肪量超过体重的20%以上, 且脂肪组织主要堆积在腹部皮下和/或腹部内脏。流行病学研究表明, 肥胖特别是腹部肥胖与血脂异常、胰岛素抵抗和高血压的发生密切相关。肥胖相关疾病已成为全球目前主要的死亡原因和疾病负担之一。

近年来, 肠道微生物组在肥胖中所扮演的作用被研究[30]所证实。口腔微生物与肥胖的关联也引起了关注。Matsushita等[31]随机招募了222名健康志愿者, 分析其口腔中牙龈卟啉单胞菌、福赛坦纳菌和齿垢密螺旋体检出水平与身体质量指数(body mass index, BMI)或腰围之间的关系, 发现BMI及腰围与上述3种细菌的检出水平显著相关。牙龈卟啉单胞菌检测阳性研究对象的BMI及腰围明显高于检测阴性者。此外, 动物实验和流行病学调查[32, 33]也发现, 腺病毒-36、-37和-5与肥胖有关。虽然基于现有研究结果尚不能明确牙周微生物与肥胖尤其是腹部肥胖之间的关系, 但是肥胖确实能够影响宿主对细菌的免疫应答反应。Amar等[34]用牙龈卟啉单胞菌感染小鼠, 发现感染后肥胖小鼠促炎性细胞因子的产生明显低于正常小鼠。另有研究[35]发现, 感染牙龈卟啉单胞菌后, 肥胖小鼠巨噬细胞的分化和功能与正常小鼠之间存在明显差异。笔者推测牙周微生物与肥胖相关, 但相关机制尚需要进一步研究。

2 牙周微生物与代谢综合征潜在的相关机制
2.1 致炎通路

牙周微生物可通过调节全身免疫炎症反应影响代谢综合征的发生、发展。牙周炎是常见的口腔微生物引起的慢性感染性疾病之一, 微生物感染会激发牙周组织的免疫应答反应, 产生大量的炎性介质和细胞因子。细胞因子网络的激活, 又可持续放大炎症反应效应, 对全身多系统组织和血管产生影响。研究发现, 牙龈卟啉单胞菌的内毒素可与巨噬细胞表面的CD14分子结合, 激活TLR2/4信号通路。活化的TLR2/4可与Toll/IL-1受体同源区功能域和髓样分化因子88(myeloid differentiation factor-88, MyD88)的N末端死亡结构域结合后, 活化丝氨酸/苏氨酸激酶-IL-1受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase, IRAK)。活化的IRAK随即与TNF受体相关因子6结合, 活化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino-terminal kinase, JNK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和核因子(nuclear factor, NF)-κ B信号转导通路, 最终导致慢性炎症状态[36]。NF-κ B能够抑制胰岛素信号通路中某些重要蛋白质的表达, 如葡萄糖转运体4蛋白[37]。TNF能够刺激脂肪细胞分解脂质, 从而使血液中游离脂肪酸水平升高, 降低胰岛素敏感性。持续的炎症将导致胰岛素抵抗, 胰岛素抵抗可进一步加剧全身炎症反应。因此, 牙周微生物可能通过调节全身感染和胰岛素抵抗影响代谢综合征的发生、发展。

2.2 氧化应激

氧化应激是宿主免疫防御和微生物杀伤的重要途径。然而在缺少代偿性内源性抗氧化应答时, 氧化应激产生的大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)可造成机体损伤, 参与代谢综合征的发生、发展。

牙周炎患者龈下微环境中的革兰阴性菌及其毒性产物可通过破损松散的沟内上皮进入牙周组织并向周围扩散, 导致炎性细胞和血管内皮细胞中产生大量的ROS。ROS可干扰胰岛素信号转导通路, 引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗又会增加ROS水平, 进一步损害胰岛素信号转导通路中代谢和血管性因素[38]

氧化应激能够通过抑制酪氨酸磷酸化干扰胰岛素信号通路。氧化应激可通过NF-κ B激活酶、p38MAPK、JNK/SAPK和蛋白激酶C同工酶激活多种丝氨酸/苏氨酸激酶级联反应, 使胰岛素信号通路中相关酶的游离丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化。胰岛素受体和胰岛素受体底物蛋白中丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化抑制由胰岛素受体结合诱导的蛋白质的酪氨酸磷酸化, 从而扰乱胰岛素信号通路[39]

在脉管系统中, 氧化应激参与了内皮功能失调、黏附分子表达、内膜增生、细胞凋亡、脂质过氧化等过程, 而最终导致了相关的血管疾病。研究[39, 40]发现, 氧化应激产物促进血小板源性生长因子诱导的平滑肌增生, 同时会增加血管细胞黏附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、单核细胞集落刺激因子和基质金属蛋白酶-9的表达, 增加动脉粥样硬化风险。

3 结束语

随着二代测序技术的发展, 生命科学和医学都进入了大数据时代, 以微生物菌群为靶点的治疗方案成为精准医疗非常重要的一个体现。通过对人体相关微生物组如肠道微生物、口腔微生物、皮肤微生物进行大规模测序, 可分析、挖掘大量的生物信息和临床数据, 利于提高治疗的针对性, 从而取得最优的疗效。目前研究认为, 代谢综合征相关症候或疾病与牙周微生物关系密切, 特别是心血管疾病和糖尿病。但尚缺少足够证据来说明, 究竟是哪些微生物与这些疾病相关, 代谢综合征与牙周微生态失衡之间的因果关系及内在相互作用机制。进一步解析牙周微生物与代谢综合征潜在的关联机制, 可为代谢综合征患者的牙周炎治疗提供依据, 对代谢综合征药物疗效预警及寻求新型治疗靶点起到积极推动作用。

The authors have declared that no competing interests exist.

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