炎性衰老在糖尿病牙周炎中的作用机制及研究现状
张鹏1, 丁一2, 王琪1
1.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心,四川大学华西口腔医院修复科 成都 610041
2.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心,四川大学华西口腔医院牙周病科 成都 610041
[通信作者] 王琪,副教授,博士,Email:wqinno8751@gmail.com

[作者简介] 张鹏,硕士,Email:pengno1@qq.com

摘要

糖尿病牙周炎近来被认为是一种衰老相关疾病,其预防和控制是临床治疗的难点。炎性衰老目前被发现是糖尿病并发症发生和发展的重要因素。本文就炎性衰老及其在糖尿病牙周炎中潜在作用机制进行综述,为研究糖尿病患者牙周炎发生发展的机制和治疗方法提供新的思路。

关键词: 糖尿病牙周炎; 炎性衰老; 氧化应激; 炎性细胞因子; DNA损伤; 自噬
中图分类号:R781.4    文献标志码:A       doi: 10.7518/gjkq.2017.06.008
Research on the role of inflammaging in diabetes mellitus-associated periodontitis
Zhang Peng1, Ding Yi2, Wang Qi1
1. State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases & Dept. of Prosthodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China;
2. State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases & Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Abstract

Diabetes mellitus-associated periodontitis is a common age-related disease. However, methods for the prevention and treatment of this disease need further development. Inflammaging has been recently raised as an important factor in the occurrence and development of diabetic complications. This paper reviewed the relevant literature about the research and mechanism on the role of inflammaging in diabetes mellitus-associated periodontitis and provided the new approach for pathogenesis and treatment of periodontitis inpatients with diabetes.

Keyword: diabetes mellitus-associated periodontitis; inflammaging; oxidative stress; inflammatory cytokines; DNA damage; autophagy

牙周病作为糖尿病的第六大并发症, 是糖尿病患者失牙的主要原因, 也是全身系统性疾病发生发展的危险因素[1]。糖尿病患者伴发的牙周炎已被国际上公认为是一类特殊的牙周疾病, 称为糖尿病牙周炎[2]。糖尿病患者牙周炎的发病率高出非糖尿病者约20%, 表现出更严重的炎性反应, 更显著的牙周组织破坏以及发展迅速[1], 而且仅依靠局部治疗的方法很难控制牙周组织的破坏。

糖尿病牙周炎的发病机制不明, 新的研究[3]显示炎性衰老在糖尿病及其并发症中的作用明显, 通过改善或逆转炎性衰老来减轻或阻止糖尿病牙周炎的破坏, 可能是糖尿病牙周炎研究的新思路。本文就炎性衰老及其在糖尿病牙周炎中的作用机制进行综述, 为糖尿病牙周炎的发病机制和防治方案提供新的研究方向和思路。

1 炎性衰老

炎性衰老由Franceschi等[4]于2000年提出, 描述为衰老伴随低度慢性炎症状态, 表现为促炎细胞因子和炎性标志物的增高, 具有低度、可控、无症状、慢性和系统性5个特点[5]。炎性衰老的低度慢性炎症打破了机体促炎和抗炎反应的动态平衡, 机体长期处于促炎性状态, 加速了衰老; 同时, 衰老也加剧了促炎性状态, 从而导致衰老相关疾病(age-related disease, ARD)的发生发展[6], 包括糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默症、骨质疏松和黄斑退行性病变等多种慢性炎症疾病[7]。当ARD伴随牙周炎时, 如糖尿病牙周炎, 牙周局部慢性炎症随机体组织、器官的衰老而加剧, 加速牙周组织衰老, 影响患者对细菌的抵抗力, 大大增加了牙周炎的易感性, 且出现更严重而迅速的牙周组织破坏。炎性衰老在这个过程中可能发挥了重要的作用。

2 炎性衰老的机制

炎性衰老的机制尚未完全阐明, 综合目前的研究可归纳为氧化应激学说、炎性细胞因子学说、DNA损伤学说和自噬学说等4种学说[8]。但糖尿病牙周炎中炎性衰老机制、调控通路等相关研究还十分欠缺。因此, 揭示炎性衰老的分子机制对糖尿病牙周炎机制的研究具有重要意义。

2.1 氧化应激学说

氧化应激与炎症、衰老的关系密切, De la Fuente等[9]提出氧化应激-炎性衰老学说(oxidation-inflammation theory of aging, oxi-inflamm-aging), 认为氧化应激导致炎性衰老。机体衰老导致机体活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)产生增多, 超过了自身抗氧化清除能力, 导致氧化应激水平异常。线粒体或细胞内外的其他部位产生的ROS引起线粒体成分的损伤并引发降解, 破坏了自由基产生和清除的动态平衡, 还通过激活核因子κ B(nuclear factor kappaB, NF-κ B)通路, 促进细胞因子产生, 放大炎症级联反应, 产生更多的自由基, 阻滞细胞正常周期, 形成自由基-炎症-衰老-自由基的恶性循环, 从而加速衰老的进程[10]。在饮食中添加足够的抗氧化剂可以改善免疫功能, 减少氧化应激的损伤, 进而提高个体的寿限, 这佐证了氧化应激-炎性衰老学说[11]

2.2 炎性细胞因子学说

炎性细胞因子在炎性衰老中发挥着重要的作用。促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络的动态平衡是促炎反应和抗炎反应动态平衡的物质基础, 维持着机体炎症的正常生理功能, 一旦这个平衡被打破就会引起病理性炎症的变化。炎性衰老中的低度慢性炎症是炎症细胞因子网络失衡所致, 还与炎症介质的异常密切相关。在对老年马的研究[12]中显示:老年马外周血中白细胞介素(interleukin, IL)-1β 、IL-15、IL-18和肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor alpha, TNF-α )基因表达水平上调, 血清中TNF-α 升高, 这些是炎性衰老的特征表现。而临床研究[13]结果也显示:老年人、2型糖尿病患者血清中炎性细胞因子与衰老和长寿呈正相关。老年人血清中IL-6和TNF-α 水平的升高与疾病、残疾和死亡率有关, 而血清IL-6水平可作为老年人功能残疾的可靠标志, 也可作为老年人炎性衰老的预测指标[14]

炎性细胞因子与细胞衰老之间可能产生互为因果的恶性循环, 加速炎性衰老的进程。一方面, 促炎细胞因子能诱导细胞衰老。促炎细胞因子通过产生ROS和激活细胞周期信号通路诱导上皮细胞衰老, 趋化因子受体(chemokine receptor, CCR)-2通过p53通路诱导成纤维细胞衰老[15]。另一方面, 衰老细胞能激活衰老相关分泌表型(se-nescence-associated secretory phenotype, SASP), 导致促炎细胞因子转录, 通过一系列因子的慢性分泌驱动ARD的发展[16]

2.3 DNA损伤学说

内源性和外源性因素引起持续的端粒DNA和线粒体DNA损伤, 可诱导DNA复制和翻译的错误, 导致点突变或染色体重排, 最终引起细胞衰老。研究人员[17]发现:在人类衰老小细胞中, 最短的端粒缺少大部分端粒重复序列, 导致DNA损伤积累和细胞周期停滞, 并进一步诱导细胞衰老。研究[18]表明:DNA损伤反应(DNA damage reaction, DDR)信号通路是细胞衰老与机体衰老之间的主要联系。衰老细胞的DDR活化可激活细胞的SASP, 进而激活相邻细胞的DDR和SASP, 使局部炎症最终变成了全身性慢性炎症状态, 加剧了炎性衰老。Bonafè 等[19]认为:由于DNA损伤积累, 使得干细胞和基质成纤维细胞分化为促炎细胞因子过表达细胞, 使细胞因子网络崩溃, 导致炎性衰老。DNA损伤可激活NF-κ B, 产生TNF-α 、IL-1和IL-6等促炎细胞因子, 促使细胞衰老, 细胞衰老后又会分泌蛋白酶、化学因子、生长因子及细胞因子等, 互为因果、循环往复, 从而进一步加速了炎性衰老[8]

2.4 自噬学说

自噬可去除细胞中的有害物质, 在维持体内炎症平衡和延缓衰老中起重要作用。细胞通过Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)和核苷酸寡聚化结构域(nucleotide oligomerization domain, NOD)样受体(NOD-like receptor, NLR)识别外源性或内源性的配体, 激活下游炎性通路, 同时能够诱导细胞自噬的发生, 而自噬及其相关蛋白质对于TLR、NLR等信号通路和炎症反应具有明显的负调控作用[20], 维持炎症的正常功能, 一旦自噬作用被减弱, 会引起病理性炎症变化, 促使炎性衰老。研究[21]显示:敲除自噬相关基因(auto-phagy-related gene, Atg)-7导致蛋白质和细胞器在细胞中的积累, 可引起细胞衰老。而衰老过程中, 自噬能力逐渐下降, 诱导线粒体紊乱和蛋白质积累, 导致ROS增加和氧化应激异常, 激活炎性小体NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3, NLRP3)表达, 促使IL-1β 和IL-18的成熟和分泌, 引起炎症级联反应和加速炎性衰老[22]

3 炎性衰老在糖尿病牙周炎中的作用机制

糖尿病能增加牙周炎的易感性和严重性, 同时, 牙周炎的存在又可能反过来影响糖尿病的血糖控制, 增加糖尿病并发症的发生率。牙周炎的流行和严重程度随年龄增加, 老年人相比年轻人更有可能出现中度或重度牙周炎[23]。而2型糖尿病患者早期即出现了衰老的特征, 可能会经历加速衰老过程, 增加发生并发症的风险[24]。这些研究表明了糖尿病与牙周炎有着共同的致病机制, 而炎性衰老可能在糖尿病牙周炎的发生发展中起重要作用。

3.1 氧化应激与糖尿病牙周炎

氧化应激在牙周炎, 特别是糖尿病牙周炎中作用明显[25]。Pradeep等[26]发现:2型糖尿病牙周炎患者血清和龈沟液中氧化应激标志物4-羟基-2-壬烯醛(4-hydroxy-2-nonenal, HNE)明显高于非糖尿病牙周炎患者及健康对照组。Patil等[25]的研究显示:糖尿病牙周炎患者与健康对照组相比, 自由基显著增加, 而抗氧化能力显著降低, 并且自由基水平与牙周袋深度之间存在正相关关系, 表明自由基损害了牙周组织抵抗细菌感染和组织修复的能力, 且糖尿病牙周炎患者随着自由基产生过多而出现更强烈的组织破坏。糖尿病导致氧化应激水平异常, 引起氧化应激-炎性衰老的恶性循环[3], 继而发生细胞凋亡、老化和应答能力下降, 最终加速了牙周组织的衰老进程, 减弱了牙周局部防御能力, 从而增加了糖尿病牙周炎易感性, 并导致了更为严重的组织破坏。

3.2 炎性细胞因子与糖尿病牙周炎

糖尿病会显著增加牙周组织的炎性细胞因子水平。例如, 在相同程度的牙周炎症下, 1型糖尿病牙周炎患者龈沟液中前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)和IL-1β 水平显著高于非糖尿病牙周炎患者。在2型糖尿病研究中, 糖化血红蛋白(haemoglobin A1c, HbA1c)> 8%与HbA1c< 8%的患者相比, 龈沟液中IL-1β 水平显著升高, 并且HbA1c和随机血糖都是龈沟液IL-1β 水平升高的独立预测因子[27]。糖尿病也可增强牙周组织对牙龈卟啉单胞菌的炎性反应, 增加局部TNF-α 的水平[28]。糖尿病牙周炎与慢性牙周炎相比, 炎性细胞因子水平显著增加, 打破了促炎和抗炎的动态平衡, 出现了病理性炎症状态, 导致持续性低度慢性炎症状态, 促使并维持了炎性衰老, 从而加速了牙周组织的衰老进程。

3.3 DNA损伤和糖尿病牙周炎

糖尿病患者中自由基增加, 特别是羟基(-OH)和超氧化物自由基通过加入DNA碱基的双键中造成DNA损伤, 导致8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxydeoxyguanosine, 8-OHdG)增加[29], 而糖尿病牙周炎患者的牙周袋及龈沟液中也可见8-OHdG增加[30]。8-OHdG是氧化性DNA损伤的标志物, 其水平增加说明糖尿病牙周炎中DNA损伤增加, 进而诱导细胞衰老, 激活DDR和SASP。而长期激活DDR和SASP的细胞和组织的累积, 维持了糖尿病相关的慢性全身性炎症状态, 从而加速了炎性衰老。中性多形核白细胞(polymorphonu-clear leukocyte, PMN)是抗牙周致病菌的第一道防线, 研究[31]显示:糖尿病牙周炎患者中PMN对氧化性DNA损伤具有易感性。DNA损伤造成PMN破坏, 引起牙周炎症的加重和扩大, 从而导致炎性衰老。

3.4 自噬和糖尿病牙周炎

牙周炎患者外周血单核细胞中自噬基因表达增加, 体外实验[32]也显示:牙龈卟啉单胞菌内毒素处理的牙龈成纤维细胞中, 其自噬相关蛋白质表达增加。研究[33]显示:牙周组织局部TLR、NLR等炎性信号通路可被细菌成分、高糖状态等激活, 同时诱导自噬, 而自噬可通过负向调控这些炎性信号通路来影响炎症反应。牙周炎患者中TLR4信号通路被激活触发炎症反应, 并与自噬蛋白Beclin-1直接作用, 影响自噬的调控作用[34]。而链脲佐菌素诱导的糖尿病啮齿类动物模型[35]证明:糖尿病抑制自噬, 减弱其负调控作用, 进而引起牙周组织中NLRP3激活, 使IL-1β 和IL-18前体剪切释放增加, 加强了炎症级联反应并加速了细胞炎性衰老。

4 小结

炎性衰老在糖尿病牙周炎的发生发展中起着重要作用, 两者相互影响促进。在糖尿病存在的情况下, 氧化应激处于高水平, 导致DNA和其他细胞成分的氧化性损伤, 引起细胞衰老; 同时, 激活细胞SASP, 进一步引起炎性细胞因子显著增加, 使机体处于低度慢性炎症状态, 加速细胞炎性衰老, 最终减弱了牙周组织防御能力, 从而增加糖尿病牙周炎的易感性, 加重了牙周组织的破坏。但关于炎性衰老在糖尿病牙周炎中的作用机制的报道较少, 对其进一步的研究将有助于明确炎性衰老与糖尿病牙周炎的因果关系和潜在机制, 为糖尿病牙周炎提供新的治疗理念和途径。

The authors have declared that no competing interests exist.

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