系统性疾病唇部损害的诊断及临床处理
王智
中山大学光华口腔医学院• 附属口腔医院黏膜科;广东省口腔医学重点实验室 广州 510055

[通信作者] 王智,教授,博士,Email:wangzhi0506@126.com

·专家简介·

王智,博士,教授,博士生导师。2007年在四川大学华西口腔医学院获口腔临床医学博士学位,2013年在美国匹兹堡大学医学中心头颈耳鼻咽喉科和耶鲁大学医学院免疫系任访问学者,现任中山大学口腔医学研究所副所长,中华口腔医学会中西医结合专业委员会常务委员,中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会及科研管理专业委员会委员,广东省口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会副主任委员,人民卫生出版社出版的《口腔黏膜病学》及《口腔临床药物学》本科教材编委。2009年全国百篇优秀博士论文获得者,入选2010年教育部新世纪优秀人才计划,2012年广东省高等学校“千百十工程”省级培养对象,2016年广东省特支计划青年拔尖人才。作为负责人主持国家自然科学基金面上项目3项,青年基金1项,教育部基金3项。参编专著3本,获授权发明专利1项。研究方向:1)T细胞负调控分子促癌机制及临床转化;2)口腔牙周致病菌促癌的黏膜免疫机制。

[作者简介] 王智,教授,博士,Email:wangzhi0506@126.com

摘要

口腔黏膜病变是多种系统性疾病的常见表征,其中部分疾病可主要或者特异性地累及唇黏膜及唇周皮肤,因此本文对此类主要累及唇和唇周的疾病进行综述,以指导临床医生详细询问病史并完善相关检查,准确判断唇部病损产生的病因,从而收到更好的治疗效果。

关键词: 系统性疾病; 唇部表现; 治疗进展
中图分类号:R781.5+6    文献标志码:A      
Diagnosis and clinical treatment of labial injury of systemic diseases
Wang Zhi
Guanghua School of Stomatology, Dept. of Oral Medicine, Hospital of Stomatology, Sun Yat-sen University; Guangdong Provincial Key Laboratory of Stomatology, Guangzhou 510055, China
Abstract

Oral mucosa lesions are the common manifestations of a variety of systemic diseases, some of these diseases can be major or specific skin involvement lip and around the lips, so this paper reviewed the main systemic diseases affected lip and around the lips, in order to guide the clinical doctor get a thorough history and physical examination, then to accurately determine the etiology of lip lesion, and receive better treatment effect.

Keyword: systemic disease; labial performance; treatment progress

唇炎是口腔黏膜病中常见的一组种类繁多、临床表型各异、病理变化和发病机制不同的疾病群, 其中部分系统性疾病如炎症性肠病(inflam-matory bowel disease, IBD)等, 可主要或者特异性地累及唇部黏膜及唇周皮肤, 因此本文对此类主要累及唇及唇周的疾病进行综述, 以指导临床医生详细询问病史并完善相关检查, 准确判断唇部病损产生的病因, 采取祛除病因的治疗方法, 从而收到更好的治疗效果。

1 炎症性肠病与唇部病损

IBD是肠道慢性炎症性疾病, 主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Cro-hn’ s disease, CD)。目前, IBD的病因及发病机制尚未明确, 遗传、免疫、环境、肠道微生态等多种因素均与 IBD的发病密切。IBD除了有特定的肠道表现之外, 肠外表现也较突出, 各系统均可受累, 包括骨头、关节、皮肤、眼、口腔、肝胆管系统等[1]。口腔黏膜病变是IBD患者常见的肠外表现, 包括阿弗他溃疡、牙龈炎、唇炎、口面部肉芽肿病、肉芽肿性腮腺炎等。据有关报道[2], IBD中口腔病变的发生率从5%到50%, 其中CD患者的口腔病损发生率高于UC患者, 儿童患者口腔病损发生率高于成人患者。此外, 有学者指出口腔可能是引起肠病的一个细菌储备库, 某些口腔细菌能加剧IBD。有研究[3]发现, 当肠道菌群受到损害时, 克雷伯氏杆菌(这种细菌在人类口腔中常见)会定殖于肠道, 因而会在易感性遗传体质的宿主中引发严重炎症, 并最终促成肠道疾病。可见, 口腔环境与肠道疾病息息相关, 牵一发而动全身, 这也可为肠道疾病的治疗提供新思路。

CD首先由德国外科医生Wilhelm Fabry于1623年发现, 后来由美国内科医生Burril命名。根据组织病理学上发现的肉芽肿病变与否, CD可以分为特异性和非特异性。特异性CD少于非特异性, 且常伴发或早发于肠道病变。唇部是CD最常累积的部位, 其唇部病损包括唇部皲裂、口角炎、口周红斑、肉芽肿性唇炎等[4]。肉芽肿性唇炎可能是CD独特的、早期的症状, 有些甚至是其首发表现, 但大部分患者唇部症状在消化道病变发现后才出现[5]。上下唇均可发病, 但上唇较多, 亦可同时发病。患者可出现不同程度的唇肿胀, 严重者可形成巨唇, 持续的弥漫性肿胀可能导致说话不清甚至感觉减退, 部分患者伴有唇部糜烂, 肿胀可以随着有效的治疗而逐渐消退, 但部分患者胃肠道症状消退后, 唇部症状仍没有消退, 肿胀反复发作。有的患者在唇部形成橡胶状、可触及的坚硬结节。

UC首先由英国医师Samuel Wilks于1859年描述的, 它是一种由免疫反应介导的慢性易复发的炎症肠病。UC是一种系统性疾病, 除肠道自身外, 病变还可累及其他器官, 即肠外表现。Sta-warski等[6]报道有50%的UC患儿至少有1种肠外表现。有研究报道, 大约有13%的UC患者有肠外表现, 包括关节炎/关节痛、眼部疾患、皮肤疾患、口腔溃疡、增殖性化脓性口炎等。UC的口腔病损包括:阿弗他口腔溃疡、增殖性脓口炎(pyosto-matitis vegetans, PV)等。PV是UC的特异性口腔表现, 以充血黏膜表面多发易碎的小脓疱为典型特征, 病损特点为脓疱增殖、破溃形成糜烂、溃疡样表现, 发生在唇红缘的往往呈乳头瘤样损害。此外, PV与UC密切相关, 被认为是UC活动期的一个特异性表现[7]。复发性阿弗他溃疡是UC的非特异性口腔表现, 有文献报道, 大约有10%患者会出现复发性阿弗他溃疡。此外, 一旦有其他肠外表现, 该患者将会更加频发复发性阿弗他溃疡, 溃疡呈自愈性, 一般在1、2周内愈合[8]

对于IBD口腔表现的治疗包括局部和全身治疗, 首要治疗措施是控制肠道疾病, 通常其口腔包括唇部病损大多可以随着胃肠道疾病的治疗而逐渐缓解, 也可在肠道治疗的同时治疗口腔病变, 可全身应用糖皮质激素、免疫调节类药物、抗微生物药、生物制剂等, 有研究[9, 10]表明, 英夫利昔单抗在治疗CD伴发的肉芽肿性唇炎中取得了很好的疗效。病变局部可注射糖皮质激素, 而对于反复发作形成巨唇, 已对美观影响较大的, 可采取外科整形术。

2 梅-罗综合征

梅-罗综合征(Melkersson-Rosenthal syndro-me, MRS)是一种罕见的非干酪性肉芽肿病。1928年由Melkersson首次报道了1例女性患者存在面部肿胀伴面神经麻痹, 1931年Rosenthal增加另一种表现— — 裂纹舌, 并因此而命名, 并将口面部肿胀、面神经麻痹和裂纹舌三联征作为该病的临床特征。典型的3种症状可能同时发生, 或数月至数年中先后发生, 多数表现为不完全的单症状型和不全型。单症状型多见唇部肿胀, 其基本表现与肉芽肿性唇炎相同, 不全型包括经典3种症状中的任何2种[11]。Sciubba和Said-Al-Naief[12]调查发现, 该病每年发病率约为0.08%, 同时表现3种症状的仅占8%~25%, 多数患者仅表现为单一症状。同时, 有研究[13, 14]报道, 该病多在青年时发病, 以25~40岁患者居多, 儿童时期发病较罕见, 无明显性别和种族差异, 呈家族散在性分布。其中复发性口面部肿胀为该病最常见的初始症状, 发病率占26%~50%, 尤以唇部肿胀为主。且发生于上唇的肿胀较多见, 亦可累及鼻部、眼睑等部位[15], 表现为急性, 弥散, 无痛且非凹陷性, 并且多局限于唇部[16]。在MRS中, 面神经麻痹一般为突发性, 发病率为10%, 典型面瘫常见于唇肿侧。Okudo和Oluyide[17]研究表明, 部分患者可累及嗅神经、舌咽神经、舌下神经及听神经, 导致嗅觉异常、吞咽困难及味觉异常。在该病的成年患者中, 50%~70%可发生裂纹舌, 而在儿童的发病率仅为30%, 一般与遗传有关, 为不完全显性遗传[16]。舌背面出现深沟, 沿主线向周围呈放射状排列, 可出现舌体可肿大, 伴有地图舌及味觉异常[14]。MRS依靠典型的临床症状可作出临床诊断, 唇部肿胀应结合组织活检, 有助于排除与CD和结节病[18]

由于该病病因不明, 其治疗主要采取针对口面部肿胀和面瘫的对症支持疗法[19]。全身和局部应用皮质类固醇对减少口面部肿胀效果良好, 50%~80%患者的症状得到缓解, 并减少了66%~ 75%的病例复发[20]。唇部肿胀影响美观者可采取整形术, 但可能复发。对于复发性面神经麻痹者可采用面神经减压术。近年来, 有通过骨管的外科介入面神经减压术和利用肿瘤坏死因子-α 成功治疗MRS的报道[15]

3 结节病与唇部肿胀

结节病是全身性的肉芽肿性病, 是一种多系统多器官受累的肉芽肿性疾病。所有器官系统都可能受累, 最常受影响的是肺部, 皮肤、眼睛、肝脏(特别是肺门)淋巴结也常受累。口腔受累比较罕见, 多发生于唇颊黏膜下, 舌、腭也可发生。唇部病损可表现为丘疹、黏膜下结节, 唇组织持续增厚肿胀可形成巨唇, 肿胀处皮肤呈暗红色, 触诊可及结节样物。

Chen和Moller[21, 22]认为, 辅助性T细胞(T helper cell, Th)1在结节病肉芽肿形成中发挥重要作用, 并提出了结节病是由与肉芽肿内血清淀粉样蛋白A异常聚集相关的致病微生物和组织抗原的超免疫Th1应答触发的, 其在不存在持续感染的情况下促进进行性慢性肉芽肿性炎症的假说。

部分患者口腔结节病可自愈, 无需治疗。治疗的选择取决于疾病的严重程度, 唇部肿胀可局部注射糖皮质激素, 亦可全身使用糖皮质激素, 单独或与羟氯喹、甲氨蝶呤联合使用, 形成巨唇、患者有强烈的要求改善美观时可行局部手术切除[23]

4 浆细胞增多症与浆细胞性唇炎

浆细胞增多症是一种罕见的以浆细胞增生为特征的炎症性疾病。它最初由Zoon[24]于1952年在一位男性患者的龟头上发现, 后来又有人陆续报道了发生在其他黏膜(外阴、嘴唇、颊黏膜、上颚、舌、牙龈、会厌、喉)上的病症。浆细胞增多症可累及全身多个器官系统, 皮肤受累比较常见, 口、眼、外阴、肛门等处均可发生, 除了皮肤以外, 淋巴结、骨髓、肺、肝、肾等也可受累。浆细胞增多症发生在唇部时, 称为浆细胞性唇炎, 上下唇均可受累, 下唇较多见, 唇部出现丘疹、小水泡、红斑, 唇黏膜潮红, 糜烂, 可有小的出血点, 严重者形成凝固的出血性斑块, 部分唇黏膜结痂。

因浆细胞性唇炎的临床表现缺乏特异性, 故目前临床上主要依靠组织病理切片进行诊断。目前临床上对于浆细胞性唇炎的治疗, 主要有局部或全身使用糖皮质激素如曲安奈德[25], 抗微生物药物如灰黄霉素[26], 免疫抑制剂如他克莫司[27, 28], Yoshimura等[29]提出用308 nm准分子激光结合他克莫司来治疗本病。

其他如手术切除、电凝、二氧化碳激光、冷冻治疗、放射性治疗等也有文献[30]提及, 有糜烂、结痂者使用唇部湿敷联合微波治疗。

5 Ascher综合征与唇部畸形

Ascher综合征是一种罕见的良性疾病, 又称双唇综合征、眼睑松弛综合征、Laffer-Ascher综合征。1909年, Laffer[31]首先报道了1例双唇和眼睑松垂患者, 1920年布拉格的眼科医师Ascher[32]发现了第3个症状— — 非毒性甲状腺肿大, 故也有学者称该病为双唇、眼睑松垂、非毒性甲状腺肿大三联征。上唇进行性肥厚通常是Ascher综合征的早期表现, 大多数患者常常在20岁前就出现该病变。虽然唇部的增大可能在出生后就有表现, 但是在牙萌出后可能表现得更明显。由于唇部黏膜的大量增生, 上唇黏膜因过多而膨出, 移行部黏膜下垂, 形成水平方向的双弓形, 称为双唇症。其主要发生于双上唇, 下唇罕见, 无明显性别和种族差异。通常在静息状态下, 双唇并不明显, 但是当患者微笑或说话时, 由于嘴唇回缩, 将过量唇黏膜定位在前牙前面, 呈现出近似丘比特弓的样子。一些双唇病变的患者, 呈现出中央缩窄的形态, 可能是由于上唇系带的附着引起的。不良的吮吸习惯和错畸形也可能会加重双唇的形成。

本病依据特征性的双唇征、眼睑松垂和非特异性甲状腺肿三联征可以较容易诊断, 但大多数患者只会出现眼睑松垂伴随双唇征, 而非特异性甲状腺肿很少出现, 故临床上也常根据眼睑松垂和双唇征来进行诊断。对于Ascher综合征引起的双唇征, 目前临床上主要采取的是外科手术治疗。有学者[33, 34]提出手术应该按照重唇手术的一般原则, 按唇在动态和静态时的位置设计切口的内外线。Molina等[35]提出双唇手术推荐的最佳切口形式为水平向切口。

6 内分泌疾病引起的唇部色素异常
6.1 色素沉着息肉综合征

色素沉着息肉综合征, 又称Peutz-Jeghers综合征或口周黑子病。1921年Peutz首先观察到1个家族3代24人中9人有口周色素斑, 其中7人有小肠息肉, 随后Jeghers和Dormandy同样在一个家族发现多例此病患者[36]。其作为常染色体显性遗传性疾病, 父母、子女或兄弟姐妹等亲属内发生者占57.3%[37], 且常在青少年期发病。该病特点是胃肠道多发性息肉和皮肤黏膜色素沉着, 色素沉着最常出现在口周及唇部, 尤以下唇多见, 口腔黏膜亦可出现, 表现为大小不一、形状不规则的棕褐色至黑色斑点, 散在或融合, 直径通常小于5 mm。较少发生在硬软腭及舌部。此外在鼻周、肛周、指趾末端等部位也可出现色素沉着。本病的诊断依据主要为典型的色素斑伴有胃肠道息肉, 如有家族史, 则更有助于诊断[38]。该病引起的口唇色素沉着一般无自觉症状, 不需要治疗, 若对美观影响较大时可采用冷冻、电干燥法、激光、手术等方法治疗[39]

6.2 原发性肾上腺皮质功能减退症

原发性肾上腺皮质功能减退症是由英国医生艾迪生在对一组患有贫血和肾上腺疾病的患者进行尸检时发现, 其皮肤黏膜存在典型的色素改变的特点, 因此, 又称艾迪生病[40]。该病发病隐匿, 病情逐渐加重。皮肤黏膜色素沉着是该病最具特征性的表现, 几乎所有患者都会不同程度的出现。好发于暴露及易受摩擦的部位, 如脸、手、甲床、足背、瘢痕及束腰带的部位。唇部、牙龈、舌表面及颊黏膜也常累及, 表现为大小不等的点状、片状蓝黑色或暗棕色色素沉着, 有光泽但不高出皮面。典型的有特征分布的皮肤黏膜色素沉着等临床表现, 以及血尿常规和生化测定可为本病的诊断提供依据, 但确诊需依赖特殊的实验室检查如促肾上腺皮质激素刺激实验。目前临床上对该病的治疗主要使用的是终生的激素替代治疗[41, 42], 包括口服糖皮质类激如泼尼松或氢化可的松, 及盐皮质类激素氟氢可的松[41], 目前尚未发现解决肾上腺皮质免疫受损的治疗方法[43]。部分患者的色素沉着可在激素替代治疗后消失。

6.3 Laugier-Hunziker综合征

Laugier-Hunziker综合征(Laugier-Hunziker syndrome, LHS)是一种罕见的良性获得性色素沉着性疾病, 由Laugier和Hunziker[44]于1970年首次报告。其发病机制不清, 通常认为与纵向黑素瘤有关, 无恶变潜能[45]。该病病程进展缓慢, 皮损常进行性加重。主要累及唇部、口腔黏膜、指(趾)甲, 也可见于四肢、结膜、肛门或生殖器等部位。口腔部位以唇红、颊黏膜、硬腭较多见, 其次为舌、软腭、牙龈及口底等部位。表现为多个类圆形或不规则形的棕黑色斑片, 表面光滑, 直径3~5 mm, 散发呈不对称分布或相互融合, 边界清楚。黏膜病损一般不会自愈, 而皮肤病变可随年龄增长而逐渐变淡。Nikitakis和Kou-maki[45]搜索了2013年以前所有关于LHS的英文文献报道后发现, 全部病例均出现口腔黏膜色素沉着, 绝大多数病例累及唇部(占80.26%), 尤其是下唇, 其次为颊黏膜(占60.52%)。指(趾)甲是最长受累的口外部位, 50%~60%的LHS伴有指(趾)甲的黑色素沉着, 呈条索状, 可从甲褶处延至皮肤[46]。该病的组织病理学改变缺乏特异性, 主要表现为表皮基底细胞内黑素增多, 但黑素细胞的数量和形态正常, 基膜完整[47]。LHS作为一种排除性诊断, 需明确可能引起色素沉着的原因, 其中色素沉着息肉综合征、艾迪生病是本病重要的鉴别诊断。Ko等[48]推荐使用非侵入性的皮肤镜检查对其进行辅助诊断。该病一般无症状, 无需治疗, 对美观要求者可采用冷冻、激光治疗, 但较易复发, 建议患者注意防晒以减少复发。

6.4 黑棘皮病

黑棘皮病是一种罕见的皮肤病, 由Pollitzer和Janovsky于1890独立首次报导, 根据其临床性质主要分为不伴内脏肿瘤的良性黑棘皮病和与内脏腺癌相关的恶性黑棘皮病两大类, 可发生于任何年龄, 中年以后发病者约50%合并肿瘤[49]。好发于身体褶皱部位, 如腋窝、颈部、腹股沟、脐、上肢和下肢的屈肌表面, 较少累及口腔黏膜。表现为皮肤疣状、乳头瘤样增生, 角化过度, 伴棕色、黑褐色或黑色天鹅绒样的色素沉着, 界限不清, 受累区域可局限或广泛, 表面粗糙, 可伴瘙痒症状[50]。其中口腔黏膜受累者, 常发生于颊及唇黏膜, 也可累及两侧口角、硬腭、舌背及牙龈, 表现为单个深棕色斑或成簇状乳头状增生, 明显高出黏膜表面, 累及舌背部者可呈天鹅绒样损害。其表面粗糙, 无痛, 一般不形成溃疡或硬化。在姚辉和周曾同[51]报道的2例口腔黏膜黑棘皮病中, 除均有典型皮肤表现外, 一例伴有肺癌和纵隔淋巴结转移, 一例伴有Ⅱ 型糖尿病。Canjuga等[52]发现25%~50%的恶性黑棘皮病可累及口腔黏膜。该病的治疗主要取决于其病因, Hermanns-Lê 等[53]发现, 通过局部或全身使用异维A酸和二甲双胍后, 口腔病变可得到改善。其中口腔及皮肤乳头状增生亦可采用激光切除的方案。在恶性黑棘皮病中, 肿瘤切除或化疗后可改善皮肤症状, 但常随着肿瘤的复发或转移而再次出现。

6.5 白癜风

白癜风是一种常见的后天性色素脱失性皮肤黏膜病, 由皮肤黑素细胞功能消失引起, 但机制尚不清楚。好发于暴露、易受摩擦的部位, 如颜面部、颈部、躯干、四肢等, 口周、唇部亦常累及。表现为白色或淡白色, 形态不一、大小不等, 表面光滑的局部边界清楚的色素脱失斑。多无自觉症状, 少数伴有局部瘙痒感[54]。Nagarajan等[55]调查发现, 白癜风的口腔病损最常见于唇部和腭部。口腔脱色斑可以是白癜风的首要表现, 早期发现有助于及早指导患者治疗, 避免病情发展。白癜风的治疗包括药物治疗如局部皮质类固醇激素、免疫调节剂、维生素D衍生物等, 光疗及手术治疗[56]。发生于口唇部的白癜风较难治疗, 可采用前列腺素凝胶治疗, 以诱导黑素细胞的增生。手术治疗口唇部白癜风包括, 自体皮肤移植和自体黑素细胞移植等。黄海艳等[57]建议较小面积的唇部白癜风选用微型钻孔移植治疗, 对较大面积的唇部白癜风选用负压吸疱表皮移植。钻孔移植有诸多并发症, 包括颜色不匹配, 移植后鹅卵石样突起, 花斑样色素沉着及复色区小色素斑等, Wang和Goh[58]提出使用表皮细胞悬液移植与消融二氧化碳激光联合应用可“ 补救” 钻孔移植的并发症。

上述研究结果提示口腔医生临床诊断时应该有整体的临床思维, 注意询问患者消化道、内分泌等多个系统的情况, 发现有可疑症状时应及早建议患者到临床专科进一步检查, 以期获得尽早诊断、防止并发症以及改善预后的作用。

The authors have declared that no competing interests exist.

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