除糖皮质激素及免疫抑制剂外的其他天疱疮治疗方法
姚懿桓, 王冏珂, 曾昕, 陈谦明
口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心;四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科 成都 610041
[通信作者] 曾昕,教授,博士,Email:zengxin22@163.com

[作者简介] 姚懿桓,硕士,Email:525218951@qq.com

摘要

天疱疮是一种累及皮肤及黏膜的严重的慢性自身免疫大疱性疾病。目前主要运用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗天疱疮,但在控制病情的同时,亦可引起高血压、骨髓抑制等不良反应。因此,根据患者的不同情况,常需选择其他治疗方法与糖皮质激素和(或)免疫抑制剂联合用药。本文就除糖皮质激素及免疫抑制剂治疗之外的其他天疱疮疗法作一综述。

关键词: 天疱疮; 血浆置换; 生物制剂; 治疗
中图分类号:R781.5+9    文献标志码:A      
Adjuvant therapy for pemphigus in addition to glucocorticoid and immunosuppressor
Yao Yihuan, Wang Jiongke, Zeng Xin, Chen Qianming
State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases & Dept. of Oral Medicine, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Abstract

Pemphigus is a severe, chronic, autoimmune bullous disease affecting the skin and mucous membranes. Recently, glucocorticoid and immunosuppressor are the most common treatments for pemphigus. However, these treatment may result in unfavorable effects, such as hypertension and marrow suppression, during treatment. Thus, the combination of other treatments with glucocorticoid and (or) immunosuppressor should be evaluated according to the patients’ condition. In this article, we reviewed the non-glucocorticoid and non-immunosuppressor therapy.

Keyword: pemphigus; plasma exchange; biological agent; therapy

自1950年用糖皮质激素治疗天疱疮后, 该病死亡率从75%降至10%以下[1]。但是, 长期大剂量使用糖皮质激素治疗, 控制病情的同时也会引起相关的不良反应发生[2]。此前, 笔者所在题组已对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗天疱疮的情况分别进行了文献综述[3], 本文就除糖皮质激素和免疫抑制剂之外的其他天疱疮治疗方法进行综述。笔者根据有无指南推荐以及研究结果来源(随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例报道、体外试验)依次排列治疗药物及方法。

1 血浆置换疗法和免疫吸附疗法

血浆置换(plasma exchange, PE)疗法即分离并去除天疱疮患者血液中含有天疱疮抗体的血浆, 再将生理盐水、白蛋白以及分离出的细胞输入患者体内, PE可以迅速降低患者体内天疱疮抗体的水平[4]。日本的天疱疮诊疗指南[5](以下称日本指南)认为, PE与泼尼松龙或其他药物联用可作为二线治疗方案, 即通常1周2~3次, 需二重膜过滤或离心(推荐强度:B)。PE用于天疱疮治疗的疗效各个研究结果不一。Guillaume等[6]的1项随机对照试验发现, PE联合低剂量糖皮质激素治疗与单独口服糖皮质激素治疗天疱疮相比, 疗效不明显, 并且可能会引发败血症。而Tan-Lim和Bystryn[4]的1项试验将PE联合糖皮质激素和免疫抑制剂治疗与仅用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗天疱疮比较后发现, 前者可降低循环血液中的天疱疮抗体水平, 这意味着前者比后者起效更快。由于自身免疫系统的反馈机制, 会刺激机体再次产生天疱疮抗体, 因此PE治疗的同时, 需要加用免疫抑制剂以抑制致病抗体产生[6]。PE治疗的不良反应有感染、急性肝炎、血小板减少、贫血、低血钙、恶心、头晕、荨麻疹、发热、败血症和低血压等[4, 6, 7]

免疫吸附(immunoabsorption, IA)疗法包括采集患者血浆, 使之通过一个吸附柱(如葡萄球菌A蛋白)以去除循环免疫复合物和免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)G, 再将过滤的血浆重新输入患者体内[7]。与PE相比, IA有以下几个优点[8]:1)去除Ig的选择性更好; 2)不需要血浆成分替代物, 如新鲜冰冻血浆或人白蛋白; 3)每次治疗允许处理的血浆体积比PE多2~3倍; 4)感染、超敏反应等不良反应较少。欧洲皮肤病学论坛通过的天疱疮诊疗指南[9](以下称欧洲指南)认为, IA可作为三线辅助治疗方案用于治疗难治性天疱疮或有免疫抑制剂禁忌证者, 即连续4 d为1个周期(每天吸附的血浆总量为血浆总体积的2.5倍), 需行2个周期的治疗, 4周1次, 常与利妥单昔单抗以及环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)联用。目前尚无IA治疗天疱疮的随机对照试验, 但一些非随机对照试验研究[10]和个案[11, 12]显示, IA联合利妥单昔单抗和(或)免疫抑制剂用于治疗天疱疮具有良好的安全性。

IA治疗引起的不良反应相对较少, 经报道的严重不良反应为IA与泼尼松龙和硫唑嘌呤(aza-thioprine, AZA)或吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)联合治疗时引起的深静脉血栓和穿孔性憩室炎, 与IA直接相关的不良反应有低血压、心动过缓、过敏反应、败血症等[13]

2 生物制剂治疗
2.1 静脉滴注免疫球蛋白

静脉滴注免疫球蛋白(intravenous immunoglo-bulin, IVIG)可以迅速减少血浆中的天疱疮抗体, 并使得机体正常的Ig增多, 但其具体作用机制尚不清楚[14, 15]。有研究[15]认为, IVIG可以被分布在单核细胞、肠巨噬细胞和树突状细胞表面的新生的Fc受体(neonatal Fc receptor, FcRn)调节, FcRn是Ⅰ 型主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)相关分子, 其功能是转运IgG并保护IgG不被分解。当IVIG治疗后Ig水平增高, 高浓度的Ig使得FcRn受体饱和, 从而导致过剩的Ig被分解, 降低天疱疮抗体的血浆水平。因为被分解破坏的正常抗体被预先静脉滴注的Ig所替代, 所以机体正常的Ig增多, 而致病抗体减少。

欧洲指南[9]认为, IVIG作为三线治疗方案用于治疗难治性天疱疮或有免疫抑制剂禁忌证者, 即每个月2 g· kg-1, 每月连续治疗2~5 d或以上, 治疗前应排除IgA缺乏者, 常与利妥单昔单抗和CTX联用。日本指南[5]认为, 大剂量的IVIG与泼尼松龙或其他药物联用可作为二线治疗方案, 即IVIG每天400 mg· kg-1, 连续5 d, 给药速度维持在每分钟2 mg· kg-1或更慢(推荐强度:B)。Amagai等[16]的1项多中心随机对照双盲试验表明, 对激素系统治疗抵抗的天疱疮患者, 使用大剂量IVIG(每天400 mg· kg-1)连续治疗5 d可有效抑制天疱疮的活动性。Arnold等[17]的1项随机对照试验结果显示, 对照组的天疱疮抗体水平高于IVIG试验组, 并且IVIG试验组的疾病活动性评分有明显改善, 证明IVIG治疗难治性天疱疮有良好疗效。

IVIG引起的不良反应通常较轻微, 经报道的不良反应包括头痛、发热、寒颤、肌肉痛、脸发红、高血压、心动过速、胃肠道症状, 其中头痛最为常见[13, 18]

2.2 抗CD20单克隆抗体

CD20抗原表达于各期B细胞, 除了浆细胞[19]。抗CD20的单克隆抗体利妥昔(rituximab, RTX)的作用机制是与CD20结合使B细胞减少并阻止其分化为成熟的浆细胞, 从而阻止抗体分泌, 由于T细胞与B细胞之间密切的相互作用, RTX可同时影响天疱疮患者的体液和细胞免疫反应[18]。欧洲指南[9]认为, RTX可作为三线辅助治疗方案用于治疗难治性天疱疮或有免疫抑制剂禁忌证者, 即RTX静脉滴注2次, 2周1次, 每次1 g, 或RTX静脉滴注4次, 1周1次, 每次375 mg· m-2。日本指南[5]认为, RTX与泼尼松龙或其他药物联用可作为二线治疗方案, 即RTX静脉滴注4次, 1周1次, 每次375 mg· m-2(推荐强度:C1)。目前仍然缺乏RTX治疗天疱疮的随机对照试验研究。一些个案及回顾性研究[20, 21, 22, 23, 24]表明, RTX可用于治疗严重的难治性天疱疮以及严重的青少年天疱疮, 且具有良好的耐受性。近来, Vinay等[25]在1项病例系列研究中, 纳入3名难治疗口腔寻常型天疱疮患者, 在第1天和第15天, 静脉注射氢化可的松(100 mg)和马来酸非尼拉敏预治疗后, 皮损内注射RTX稀释液(10 mg· mL-1), 剂量为5 mg· cm-2, 3例患者对治疗均有反应, 均获得临床缓解, 1例患者发生了注射时局部疼痛不良反应, 未观察到严重或长期不良反应。以上研究结果表明, 病损内注射RTX无静脉注射RTX时的不良反应, 减少了用量, 因此降低了费用, 值得在难治性口腔寻常型天疱疮患者中进一步对新型RTX给药途径进行评价。大多数患者在初次输注RTX时会有轻到中度的输液反应, 即发热、寒颤, 其他常见不良反应有恶心、皮肤瘙痒、血管神经性水肿、虚弱、低血压、头痛、支气管痉挛、咽喉刺激、皮炎、荨麻疹、皮肤红疹、呕吐、肌痛、眩晕和高血压, 这些反应常在初次输RTX后30~120 min内出现, 减慢输液速度或采取支持疗法后可缓解[18]。严重的不良反应包括急性肿瘤溶解综合征、乙肝病毒活化、进行性多发性脑白质病变、其他病毒感染、心律失常、肾毒性、肠阻塞和穿孔、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血[18, 26], 也有致死的不良反应报道[18]

2.3 肿瘤坏死因子抑制剂

目前用于天疱疮治疗的抗肿瘤坏死因子(tu-mor necrosis factor, TNF)-α 抑制剂有英夫利昔单抗(infliximab, IFX)和依那西普(etanercept, ETN)等。Feliciani等[27]研究显示, TNF-α 表达于寻常型天疱疮患者的皮肤病损, 且TNF-α 的血清水平与该病活动性相关。

IFX是一种需静脉输注的嵌合型单克隆抗体[28]。最近1项多中心随机对照试验[29]将IFX和泼尼松联用与单独使用泼尼松治疗寻常型天疱疮相比较, 结果显示, 两组疗效无差别, 没有产生严重的不良反应, 但IFX的疗效可能与抗桥粒芯糖蛋白(des-moglein, Dsg)1和抗-Dsg3抗体血清水平下降有关。但也有个案报道[30]用IFX治疗严重的寻常型天疱疮取得了良好疗效。

ETN是一种可与细胞外75 000 g· mol-1 TNF受体、IgG1的Fc区域结合的重组融合蛋白。尽管一些个案报告[31, 32]ETN治疗寻常型天疱疮有效, 但1项随机对照双盲试验[33]表明, 寻常型天疱疮患者对ETN的治疗反应不一。

IFX和ETN均有免疫原性, 可引发超敏反应, 还可诱发药物性红斑狼疮, 由IFX引起的更为常见, 接受抗TNF-α 治疗的患者出现非黑素皮肤癌的风险较高, 尤其是鳞状细胞癌, 但目前抗TNF- α 治疗与实质性肿瘤之间的联系尚不清楚[34]

2.4 T细胞免疫疗法

有研究[35]表明, 天疱疮患者自身反应T细胞可调节B细胞抗体的产生, 且T细胞在抗体产生之前发挥作用, 因此T细胞靶向免疫疗法成为治疗天疱疮的又一治疗选择, 但目前具体机制尚不明确。CD40(表达于B细胞细胞膜表面)和CD154(表达于活化的T细胞细胞膜表面)的相互反应是启动T细胞依赖性体液免疫的关键的共刺激信号[28]。抗CD154抗体抑制CD154和CD40的相互反应, 可阻止抗体产生, 如寻常型天疱疮抗Dsg-3抗体[35]。目前, 相关研究主要基于动物模型或体外研究, 尚需要更多的试验来证实其有效性和安全性。

变异性肽配体(altered peptide ligand, APL)是一种肽类似物, 可阻止自身反应性T细胞和呈递给Ⅱ 型人白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)分子的自身抗原肽反应, 并阻断自身免疫途径的启动[35]。目前关于APL的相关研究较少, 尚需要更多的研究来证实APL的有效性和安全性。

3 抗炎制剂
3.1 氨苯砜

氨苯砜(dapsone, DDS)具有抗菌及抗炎的作用, 其作用机制是抑制叶酸合成, 限制溶酶体酶的活性来阻止多形核白细胞的迁移, 干扰白细胞杀伤系统或阻止细胞对趋化性刺激的应答[36]

欧洲指南[9]认为, DDS可作为三线辅助治疗方案用于治疗难治性天疱疮或有免疫抑制剂禁忌证者, 即口服DDS 100 mg· d-1或小于每天1.5 mg· kg-1, 治疗前需检查血清葡萄糖-6磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)的活性, 因G6DP缺乏症者使用磺胺类药物可引起溶血性贫血。日本指南[5]认为, DDS与泼尼松龙或其他药物联用可作为二线治疗方案, 即口服DDS 50~100 mg· d-1(推荐强度:C1)。Heaphy等[36]的1项多中心随机对照双盲试验将19名经糖皮质激素治疗后无法减量的寻常型天疱疮患者随机分为DDS治疗组和安慰剂对照组, 纳入的患者糖皮质激素维持治疗的同时, 口服DDS(50 mg· d-1)或安慰剂, 1周后检查全血计数和丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶水平, 正常者DDS的剂量每周增加25 mg, 每次增加剂量时重复上述检查。如果可以耐受DDS可增加到150 mg· d-1, 若DDS 150 mg· d-1仍无反应, 只有血红蛋白水平持续高于9 g· dL-1且过去没有下降超过2 g· dL-1时, 可增至200 mg· d-1。当达到DDS最大剂量时, 每月重复上述检查。试验的主要结局指标为激素的剂量。试验结果显示DDS用于寻常型天疱疮的糖皮质激素治疗维持期可减少糖皮质激素的用量, 尽管最后的统计学分析表明两组治疗结果的差异无统计学意义。

DDS的不良反应有高铁血红蛋白症、溶血、贫血、恶心、呕吐、疲倦、厌食、头痛、眩晕、氨苯砜超敏反应综合征、粒性白细胞缺乏症、发疹型药疹、斯-约综合征、光敏性、肝炎、肾炎、肾衰竭、低白蛋白血症、精神错乱、甲状腺功能减退、红斑狼疮等[37]

3.2 四环素(或米诺环素)和烟酰胺

四环素(tetracycline, TCN)可以减少白细胞介素(inerleukin, IL)-1β 和基质金属蛋白酶, 尤其是基质金属蛋白酶-13, 抗炎和基质降解可能是其治疗大疱性疾病的作用机制[38]。烟酰胺(nico-tinamide, NAM)可能是一种类胆碱能激动剂[26]。在3/4的天疱疮患者体内均可发现抗乙酰胆碱(ace-tylcholine, Ach)受体的抗体[39]。有研究[39]发现, 阻断角质形成细胞表面的蕈毒样Ach受体和烟碱样Ach受体减少了角质形成细胞间的黏附。因此NAM可能通过干扰抗Ach受体抗体来保护棘层不被松解。NAM还可以抑制血清磷酸二酯酶、增加循环的单磷酸腺苷、抑制IgE引发的组胺释放(如肥大细胞的稳定性), 还可抑制IL-1β 、IL-6、IL-8及TNF-α 、转移生长因子(transforming growth fac-tor, TGF)β -2、巨噬细胞趋化性蛋白, 从而降低白细胞向炎症部位趋化和淋巴细胞的转移[38]。Har-man等[40]认为, TCN单独或联合NAM可作为治疗轻度寻常型天疱疮的辅助治疗(推荐强度C; 证据质量Ⅳ )。目前尚缺乏TCN、米诺环素单独或联合NAM治疗天疱疮的随机对照试验研究。Cale-botta等[41]将TCN和泼尼松联用(口服TCN 2 g· d-1, 连续1个月, 接下来4周1 g· d-1, 泼尼松每天0.5~1 mg· kg-1逐渐减量)治疗天疱疮, 结果显示TCN作为辅助用药可比AZA作为辅助用药更快缓解病情并能减少激素用量, 尤其在治疗时的前2周。Chaffins等[42]研究显示, 在用NAM 1.5 g· d-1和TCN2 g· d-1治疗的11名天疱疮患者中, 有6名患者在试验期间仅口服TCN和NAM而病情得到控制, 但是停止TCN和NAM的治疗后部分患者病情复发。米诺环素是TCN类药物的一种。Pandya和Dyke[43]分析了10例天疱疮患者口服米诺环素(100 mg· d-1)辅助治疗效果, 认为口服米诺环素(100 mg· d-1)是简单、安全且耐受性好的治疗方法, 可用于降低天疱疮活动性或减少糖皮质激素、免疫抑制剂的剂量。

TCN治疗引起的主要不良反应有胃肠道紊乱, 色素沉着, NAM引起的不良反应主要是脸红、头痛, 米诺环素引起的不良反应主要是色素沉着, TCN类药物可引起牙色变化, 儿童、孕妇及哺乳期妇女应避免使用[40]

3.3 金制剂

金制剂是一种抗炎药, 广泛用于治疗类风湿性关节炎, 其作用机制可能与T细胞调节的免疫抑制有关[26]。Harman等[40]认为, 当不能使用其他辅助性药物时可考虑金制剂作为替代药物(推荐强度:B/C; 证据质量:Ⅲ )。一些回顾性研究[43, 44]表明, 金制剂用于治疗天疱疮有效, 由于其延迟作用, 通常在激素起始治疗后再接受金疗法。

该药的不良反应包括过敏, 恶心、呕吐(口服时)、肾毒性(特别是不经肠道用药时)、骨髓毒性、肝坏死, 偶有致死[45]

3.4 柳氮磺胺吡啶和己酮可可碱

柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine, SSZ)及其代谢产物5-氨基水杨酸通过诱导巨噬细胞凋亡发挥作用, 因此抑制TNF-α 、IL-1、IL-6的产生。己酮可可碱(pentoxifylline, PTX)是磷酸二酯酶抑制剂, 与其他细胞因子一同抑制TNF-α 释放, 抑制T、B细胞增殖及细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule, ICAM)-1的表达[46]

el-Darouti等[46]的1项非随机的对照双盲研究将口服SSZ(500 mg, 3次· d-1)和PTX(400 mg, 3次· d-1)治疗天疱疮与安慰剂组比较, 同时纳入了5名健康者作为对照, 治疗组与安慰剂组患者均同时接受常规的CTX治疗, 随访8周, 结果显示治疗组治疗效果优于安慰剂组, 且治疗组TNF-α 的血清水平比安慰剂组明显降低。该研究的随访时间短, 因此SSZ与PTX用于治疗天疱疮的远期疗效还有待研究。SSZ和PTX的不良反应均较轻微, 药物相互作用十分罕见, 无严重的免疫抑制, 亦无超敏反应报道[46]

3.5 氯喹和羟氯喹

氯喹和羟氯喹是抗疟药, 具有光保护作用和抗炎作用[47]。其光保护作用可能与其能与DNA和RNA结合有关。三重态的DNA可以将能量转换给三重态的氯喹, 因此干扰紫外线引发的胸腺嘧啶二聚体形成。氯喹可能插入碱基对中, 导致光子下沉。这种与核蛋白结合的特性可能对抑制某些疾病体外免疫复合物的形成很重要, 如红斑狼疮、抗核抗体、风湿因子形成及阿瑟氏反应等。因此, 抗疟药也可能干扰落叶型天疱疮抗体的形成。抗疟药的抗炎作用可能与其与溶酶体结构的亲和性密切相关。一旦其与溶酶体结合, 在体外溶酶体的膜稳定性及蛋白水解作用则被抑制。溶酶体的改变可干扰细胞活性和免疫应答。

目前仍缺乏随机对照研究支持氯喹或羟氯喹用于天疱疮的治疗。有研究[47, 48, 49]表明, 落叶型天疱疮可被日光加剧, 理论上氯喹及羟氯喹可调节因日光病情加剧的疾病。Hymes和Jordon[47]报道了3名因紫外线照射而病情加重的落叶型天疱疮患者口服泼尼松(60~100 mg· d-1)和(或)免疫抑制剂治疗无效, 口服羟氯喹(200 mg· d-1, 2次· d-1)辅助治疗, 第1例患者在羟氯喹治疗的2个月内, 新发病损的发生频率降低, 在18个月内泼尼松用量逐渐减少直到停止使用, 该患者在仅使用羟氯喹治疗的情况下病情得到完全缓解的时间长达22个月; 第2例患者在加入羟氯喹辅助治疗后, 泼尼松用量逐渐减少直到停止使用, 天疱疮抗体滴度检查阴性, 该患者在仅使用羟氯喹的情况下病情得到完全缓解的时间接近1年; 第3例患者在加入羟氯喹治疗后病情得到控制, 天疱疮抗体滴度降低, 糖皮质激素用量减少, 16个月后泼尼松用量减至隔天1次, 10 mg· d-1。但也有报道[50]称氯喹或羟氯喹可引发天疱疮。氯喹和羟氯喹可以引起的不良反应主要有:胃肠道不适(轻度的恶心、呕吐)、皮肤黏膜损害(可逆性的皮肤黏膜色素沉着), 严重的不良反应即视网膜病, 可以根据患者体重使用适量的硫酸铵来预防视网膜病[51]。推荐安全剂量为羟氯喹每天6.5 mg· kg-1, 氯喹每天4 mg· kg-1, 需6~12个月做1次眼科检查[51]

3.6 来氟米特

来氟米特同时具有抗炎和免疫调节的作用, 在人体内可以迅速转化成活性代谢产物, 该产物是无细胞毒性的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂, 而二氢乳清酸脱氢酶是嘧啶从头合成途径的关键酶, 因此来氟米特可以抑制嘧啶核苷酸的从头合成途径, 抑制细胞内DNA、RNA的合成。活化的淋巴细胞合成嘧啶核苷酸所需要的嘧啶碱基比正常淋巴细胞多6~8倍, 只能通过从头合成途径满足分裂增殖的需要, 所以作用的靶细胞主要是活化的淋巴细胞[52]。Prajapati和Mydlarski[7]认为, 可以口服来氟米特20 mg· d-1作为天疱疮的辅助治疗, 但来氟米特用于治疗天疱疮的研究较少, 尚缺乏相关证据支持来氟米特用于天疱疮的治疗。

4 胆碱能激动剂

目前天疱疮的发病机制支持“ 多重击中” 假说, 认为乙酰胆碱受体在自身免疫性大疱性疾病的发展过程中起了重要作用[39]。该假说证实了抗Dsg抗体与Dsg的反应现象, 但认为这种反应出现在抗Ach受体抗体与Ach受体反应之后, 是附带现象[38]。随后产生的抗Dsg抗体改变角质形成细胞的外形、使黏附分子失去作用、改变细胞间结构从而导致棘层松解现象[39]。因此, 胆碱能受体激动剂也许在棘层松解性疾病的早期阶段发挥作用。

Martin和Jiang[39]的1项研究发现, 给新生的无胸腺裸鼠一同注射寻常型天疱疮抗体IgG和卡巴胆碱(0.04 μ g· g-1), 所有小鼠均未发生皮肤病损; 溴吡斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂, 当给一位寻常型天疱疮患者口服溴吡斯的明(360 mg· d-1)治疗, 发现可控制病情且维持泼尼松在较低的剂量。有研究[53]发现吸烟能缓解天疱疮患者的病情, 其作用机制与胆碱能激动剂相似。但是, 目前仍缺乏随机对照试验研究的证据支持胆碱能激动剂用于天疱疮的治疗。胆碱能受体激动剂引起的常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛、口水增多、流泪、支气管分泌物增多等[39]

5 信号阻断剂

致病性的IgG可刺激p38促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase, MAPK)及热休克蛋白(heat shock protein, HSP)27的磷酸化, 导致细胞骨架的激动蛋白下游重建和角蛋白收缩[35]。有实验[54]表明, 抑制p38MAPK阻止HSP27磷酸化, 因此, 可防止细胞骨架改变。另有研究[55]表明, 给小鼠模型使用p38MAPK抑制剂可防止大疱形成。但是, 这些实验给小鼠使用p38MAPK后发生了严重的不良反应。

6 体外光化学疗法

体外光化学疗法(extracorporeal photochemo-therapy, ECP)是用长紫外线照射患者白细胞与光敏剂混合物并回输体内以治疗疾病的方法。ECP具体方法为[7]:1)分离白细胞, 患者口服光敏剂如8-甲氧基补骨脂素(methoxypsoralen, MOP), 血药浓度达峰值时, 抽取部分(5%~10%)全血, 分离白细胞; 2)光活化, 将富含8-MOP的白细胞置于1~2 J· cm-2的长波紫外线下照射; 3)白细胞回输, 将光活化处理的白细胞回输患者体内。其作用机制可能是抑制B淋巴细胞产生致病抗体。

目前尚无ECP治疗天疱疮的随机对照试验研究, 亦无统一的治疗标准。目前, 仅有2个个案报道[56, 57]及2个小样本病例研究[58, 59]ECP用于治疗难治性寻常型天疱疮, 共有9例难治性寻常型天疱疮患者用ECP治疗(2 d为1周期, 至少治疗2个周期, 间隔2~4周), 所有患者均有明显改善, 无不良反应发生。

7 小结

目前糖皮质激素仍是治疗天疱疮的首选药物, 除糖皮质激素为治疗天疱疮的A级药物外, 其余疗法均无A级。然而, 对于糖皮质激素治疗无效的难治性天疱疮、激素治疗不良反应明显、有免疫抑制剂禁忌证的天疱疮患者, 可采用上述治疗方法。目前日本指南及欧洲指南推荐使用的上述疗法有:PE、IA、IVIG、RTX、DDS。PE能迅速有效地清除患者体内的天疱疮抗体, 减少激素用量和不良反应。由于机体内天疱疮抗体水平锐减, 刺激机体的免疫负反馈机制, 使天疱疮抗体水平迅速回升, 因此, PE治疗的同时, 需要加用免疫抑制剂以抑制致病抗体产生。IA相对安全且耐受性好, 但需要建立中心静脉通道, 费用较高, 易反弹。对于激素抵抗或难治性的患者, 大剂量IVIG(每天400 mg· kg-1)是一种重要的治疗手段。IVIG不会抑制个体正常免疫, 可用于免疫功能低下者。IVIG可与淋巴细胞细胞膜表面的IgG Fc受体结合而抑制天疱疮抗体, 同时可作为调理素抑制细菌等病原体, 因此, IVIG在治疗天疱疮的同时还可降低免疫抑制剂引起的继发感染的风险。对于难治性口腔天疱疮患者行RTX局部注射治疗效果好, 但静脉滴注治疗天疱疮易导致感染等不良反应, 且费用较高; DDS可用于激素无法顺利减量的天疱疮患者, 费用不高, 但对于G6PD缺乏症者使用该药可引起溶血性贫血。在临床医疗实践中, 应当根据患者的天疱疮病情程度、系统疾病情况、对药物的反应以及经济状况等因素综合确定治疗方案, 进行有针对性的个体化治疗。

The authors have declared that no competing interests exist.

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