疱疹病毒与牙周炎的关系
郑直, 颜世果
山东大学口腔医院牙周科; 山东省口腔组织再生重点实验室 济南 250012
[通信作者] 颜世果,副主任医师,博士,Email:syan@sdu.edu.cn

[作者简介] 郑直,硕士,Email:280095420@qq.com

摘要

疱疹病毒是自然界中常见的病毒,与牙周炎之间关系的研究备受关注,其普遍存在于慢性牙周炎、侵袭性牙周炎患者的口腔之中,这类病毒通过对细胞的直接损伤作用,干扰宿主的免疫反应以及与牙周致病菌之间建立协同关系,在牙周炎的致病中扮演一定角色。因此,本文将疱疹病毒与牙周炎的研究现状进行综述。

关键词: 牙周炎; 疱疹病毒; 致病机制
中图分类号:R781.4    文献标志码:A      
Relationship between herpes virus and periodontitis
Zheng Zhi, Yan Shiguo
Dept. of Periodontology, Hospital of Stomatology, Shandong University; Shandong Provincial Key Laboratory of Oral Tissue Regeneration, Jinan 250012, China
Abstract

Herpes virus is common in nature and closely related to periodontitis. Herpes virus is widespread in the oral cavity of patients with chronic periodontitis, aggressive periodontitis. Herpes virus plays a role in periodontitis by direct damage to cells, interfere with host immune system, and establishing a co-relationship with periodontal pathogens. Hereby, the researches between herpes virus and periodontitis were reviewed.

Keyword: periodontitis; herpes virus; pathogenesis

牙周炎是常见口腔疾病, 是导致人类缺牙的主要原因。然而该疾病发生、发展中的具体机制尚未完全明确。目前, 菌斑学说是最被学者接受和认可的一种观点, 但口腔环境复杂, 细菌的种类和数目巨大, 仅从细菌方面不能很好的阐明牙周炎的发生发展。因此, 遗传、种族、宿主免疫条件和环境因素等各种原因都被加以研究, 但从病因角度出发, 如何在菌斑学说的基础上完善该理论, 则需要从新的角度来探索。

现阶段, 多数观点认为菌斑是由基质包裹的细菌性团体, 病毒在菌斑中的地位及相应作用未有充分探讨。而一些研究已经证实病毒在牙周炎的起始和发展阶段扮演一定的角色, 而这些研究多集中于疱疹病毒上, 因此本文就疱疹病毒与牙周炎之间的关系作一综述。

1 疱疹病毒简介

目前发现的可感染人类的疱疹病毒有8种, 根据其生物学特性和基因结构分为α 、β 、γ 三个亚科。α 亚科包括单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus-1, HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus-2, HSV-2)和水痘带状疱疹病毒(Varicella-Zoster virus, VZV); β 亚科:人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)、人类疱疹病毒6型(human herpes virus 6, HHV-6)和人类疱疹病毒7型(human herpe svirus 7, HHV-7); γ 亚科:EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV), 又称人类疱疹病毒4型(human herpes virus 4, HHV-4)、人类疱疹病毒8型(human herpes virus 8, HHV-8)。

2 疱疹病毒与牙周炎之间的关系
2.1 慢性牙周炎

慢性牙周炎患者中被检出的疱疹病毒主要是EBV、HCMV、HSV-1。Bilder等[1]研究显示, 15%慢性牙周炎患者的唾液中可以检出HCMV, 而健康组人群中未有检出。Chalabi等[2]在以龈下菌斑为对象进行检测时发现具有深牙周袋的患者HCMV呈阳性, 作为对照组的健康人群中其检出率为5%, Sahin等[3]的实验结论与之一致。Muza-mmil等[4]的研究发现, 50%慢性牙周炎患者的龈沟液中发现HSV-1, 同时HSV-2、EBV、HCMV的检出率分别为26.7%、30%、40%。Sharma等[5]在检测慢性牙周炎患者龈下菌斑时发现, HCMV、EBV的检出率分别为20%、25%, 健康对照组的检出率分别为10%、0, 同时他们还发现在牙周炎患者中, HCMV、EBV呈阳性的位点, 具有更深的牙周袋。另一项研究[6]也发现, HCMV阳性的位点相较于阴性位点牙周袋更深, 附着丧失也更加严重。Ling等[7]和Dawson等[8]研究发现, 慢性牙周炎患者唾液中EBV的检出率分别为63%和81.5%, 另一项研究[3]中, 同样以唾液为样品, EBV的检出率为79%, 牙龈炎患者中EBV的检出率仅为33%。日本学者Kato等[9]研究发现, 在牙周袋深度≥ 5 mm的患者龈沟液中EBV的检出率(66%)要高于牙周袋深度≤ 3 mm者(48%)。

临床试验[10]也显示, 17名具有骨下袋的患者在接受了微创牙周手术并应用釉原蛋白以促进组织再生的方式治疗1年后, HSV-1阳性者附着丧失恢复程度较少, 具有相对较深的牙周袋深度, 牙龈恢复也较差。一些学者[11]认为, 对于HSV-1阳性的牙周炎患者来说, 菌斑指数作为评估指标的价值应该降低。

2.2 侵袭性牙周炎

侵袭性牙周炎与疱疹病毒具有明显的相关性。在Yapar等[12]和Saygun等[13]研究中, 侵袭性牙周炎患者龈下菌斑中的HCMV和EBV检出率约为70%, Ling等[14]对62名国内的侵袭性牙周炎患者研究发现, 58%的炎症活动位点可检出EBV, 而在炎症静止部位仅有23%的检出率, 类似的试验结论也被其他学者[15]所证实。在龈下部位, Rodri-gues等[16]的研究发现, 侵袭性牙周炎患者EBV的检出率高达89%, HCMV、HSV-1、HHV-7的检出率分别为78%、87%、64%。同样, Sharma等[5]发现, HCMV、EBV在侵袭性牙周炎患者深牙周袋中的检出率明显高于浅牙周袋者。疱疹病毒在侵袭性牙周炎患者口腔中出现如此之高的检出率印证着其在疾病发生、发展中发挥了重要作用。

Sharma等[17]为了探寻侵袭性牙周炎患者中HCMV、EBV与牙周致病菌的关系时, 收集了侵袭性牙周炎患者和健康人员各15例的龈下菌斑作为样品, 结果示侵袭性牙周炎患者样品中HCMV、EBV、伴放线放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌的检出率分别为46.67%、40%、53.33%、40%, 而在健康人群中的检出率仅为6.67%、6.67%、6.67%和13.33%, 同时, HCMV阳性的患者中有77.78%的患者也检测出伴放线放线杆菌的存在。Slots[18]研究发现, 侵袭性牙周炎患者中, 当某一位点具有处于激活状态的HCMV时, 该位点具有更多量的伴放线放线杆菌。因此学者们推测, 疱疹病毒在侵袭性牙周炎发病过程中与牙周致病菌具有协同关系。

另外, 在Betts等[19]的1例DOCK8基因缺陷合并严重的HSV-1感染及侵袭性牙周炎的患者的病例报告中, 应用伐昔洛韦抗病毒联合牙周基础治疗的方式取得了非常好的临床效果。

3 疱疹病毒在牙周炎中的致病机制
3.1 对细胞的直接损伤作用

疱疹病毒可以直接入侵牙周组织的防御细胞, 如HCMV可入侵单核/巨噬细胞和T淋巴细胞, EBV可入侵B淋巴细胞, 以改变宿主的免疫反应[20, 21]。同样它们也可以感染其他细胞, 比如平滑肌细胞、内皮细胞和上皮细胞并潜伏于此。当疱疹病毒被激活时, 它可以损伤中性粒细胞的功能, 逃避T淋巴细胞的识别[22, 23]。同时它们也会引起一系列可以直接损伤成纤维细胞、胶质细胞、内皮细胞和骨细胞的反应[24]。并且, 疱疹病毒通过抑制吞噬细胞的吞噬活动, 抑制Toll样受体的表达, 减少因细菌入侵而产生的细胞因子的表达, 进而有利于细菌的进一步定植[25]

3.2 宿主反应

HCMV可入侵牙周组织中的单核/巨噬细胞和T淋巴细胞, EBV入侵B淋巴细胞, 这些被入侵的细胞会分泌具有破坏作用的白细胞介素-1β 和肿瘤坏死因子-α 等[26], 肿瘤坏死因子-α 会促进炎症细胞的局部聚集, 白细胞介素类因子会增强这种效应。同样这些细胞因子还会引起血管内皮细胞黏附分子的表达出现变化, 增强了其与单核细胞及其他炎症细胞的结合能力。这些为对抗疱疹病毒所产生的细胞因子及趋化因子可以刺激破骨细胞活化, 阻碍牙周组织的修复, 增加了牙周组织被破坏的危险性。

疱疹病毒入侵机体后, 宿主会产生由CD8+ T细胞调节的免疫反应。疱疹病毒为能存活于这种不利的环境中, 它们会通过裂解组织相容性复合体、干扰抗原的呈递、抑制细胞凋亡、沉默可分泌白细胞介素-10的自然杀伤细胞等方式减少宿主的抗病毒反应[27]。宿主的抗病毒免疫会释放大量可激活破骨细胞的促炎症细胞因子, 而这种细胞因子抑制了某些牙周致病菌抗体的活性[27]

3.3 与细菌的协同作用

疱疹病毒与牙周致病菌之间具有明显的协同作用, 一些研究发现, 疱疹病毒的出现打破了牙周的微生态环境, 疱疹病毒(尤其是HCMV、EBV)与牙周致病菌的协同效应引导着牙周炎的不断发展, 导致疾病的不断加重。在健康人群中进行检测会发现HCMV呈阳性者其菌斑指数也相对较高[5]。疱疹病毒感染后会刺激炎症细胞释放大量细胞因子和趋化因子并直接损伤牙周的免疫防御, 致使牙周致病菌更容易定植[18]。Verdugo等[28]认为, 骨组织的不断丧失与唾液中的EBV有关, EBV的存在会加快加速骨吸收。他们其中一项研究发现, 当个体唾液中同时含有EBV和牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌、福赛斯坦纳菌或中间普氏菌4种致病菌中的3种时, 其骨吸收的量较之于阴性者高16倍。有研究[29]发现, 某些厌氧菌的细胞结构可以直接刺激EBV, 使其再激活。同时EBV也可以通过改变宿主免疫细胞的黏附能力, 改变炎症细胞的免疫反应进而促进细菌的定植。这样病毒和细菌之间便处于一种微妙的协同关系之中。

4 结语

对疱疹病毒和牙周炎关系的研究目前处于起始阶段, 大部分研究都处在检测目标位点是否可以发现疱疹病毒以及病毒和牙周致病菌是否可以同时检出的情况, 然后进行各组之间的比较和分析。疱疹病毒在牙周炎中所扮演的角色尚未完全明确, 希望有更多的相关课题的研究新方法、新思路产生。针对疱疹病毒在牙周炎致病机制中作用的研究将有助于对疾病的深入认识, 也有利于临床策略的制定以期更有效的治疗牙周疾病。

The authors have declared that no competing interests exist.

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