牙周病与阿尔兹海默症的关系
李一涵, 潘兰兰
重庆医科大学口腔医学院 重庆医科大学附属口腔医院牙周科 口腔疾病与生物医学重庆市重点实验室 重庆 401147
[通信作者] 潘兰兰,主治医师,博士,Email:shellypan09@163.com

[作者简介] 李一涵,硕士,Email:1157697551@qq.com

摘要

近年来,阿尔兹海默症(AD)患者人数随年龄呈指数式递增,且引发AD的病因至今不明确。多数研究曾表明,AD的发生与年龄老化、遗传因素、炎症反应、氧化应激等多种因素相关。最新研究证实牙周病已是引发多种系统性疾病高危险因素之一,同时有越来越多证据证实牙周病与AD发病存在密切的相关性。牙周病通过产生炎性因子和免疫反应的机制引发AD。本文就牙周病与AD发生相关性及其机制的研究作一综述。

关键词: 阿尔兹海默症; 牙周病; 牙周致病菌; 炎性因子; 免疫反应
中图分类号:R781.4    文献标志码:A      
Correlation between periodontal diseases and Alzheimer’s disease
Li Yihan, Pan Lanlan
School of Stomatology, Chongqing Medical University, Dept. of Periodontology, Stomatological Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing Key Laboratory of Oral Diseases and Biomedical Sciences, Chongqing 401147, China
Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a chronic, progressive and irreversible neurodegenerative disease. The prevalence of AD increases exponentially with age. Although the pathophysiologic mechanism is not fully understood, inflammation has been confirmedto play a critical role in the pathogenesis of AD. Chronic periodontitisis a chronic immuno-inflammatory disease initiated by complex polymicrobial subgingival biofilm. Periodontal pathogens are implicated in the development of a number of inflammatory pathologies at remote organ sites, including brain tissue where AD occurs. The objective of this review is to present the relationship and possible mechanistic links between periodontal disease and AD.

Keyword: Alzheimer’s disease;; periodontitis; periodontal pathogen; cytokines; immune response

阿尔兹海默症(Alzheimer’ s disease, AD)患者数量的快速增长, 给中国经济社会可持续发展提出了严重挑战, 如高额的养老和医疗费用, 以及长期照料所需的人力和设施。在老龄化快速发展的情况下, 对于AD的早期诊断和预防显得尤为重要。

最新研究发现, AD的发生与口腔卫生有一定关系[1], 口腔卫生差的人群患老年痴呆症的比例明显升高, 其中与牙周致病菌具有密切关系[2]。因此, 牙周病可能是AD发生的高风险因素。本文就牙周病与AD发生发展的相关性及其发病机制作一综述。

1 临床研究

慢性牙周炎(chronic periodontitis, CP)是由口腔混合菌群引起的慢性感染性疾病, 能够造成牙周支持组织破坏, 最终导致牙齿缺失、影响咀嚼功能[3]。目前, 全球分别有44%~57%和约10%的成人患有中度和重度CP[4]。牙周病不仅影响咀嚼, 破坏牙周组织而致中老年人牙缺失, 并且与全身疾病有关[5]。研究[6]表明, 由牙周致病菌导致的CP是多种全身疾病, 如中风、心血管疾病、糖尿病并发症以及早产等的危险因素。Kamer等[7]提出, 牙周病有可能引发全身炎症, 在大脑中刺激产生Aβ 淀粉样蛋白和Tau蛋白, 进而导致AD的神经病理学过程。因此, 牙周病被认为是AD发生和发展的一个高风险因素。

美国加州大学研究人员[8]追踪了加州地区1个退休社区的5 468名居民, 在追踪的18年间, 该社区有1 145人患上AD。在调查上述人群初期, 78名不按时刷牙的女性中, 有21人于2010年时出现了痴呆症状; 而在按时刷牙的女性中, 平均4.5人发生1例AD。另外, 男性中有1/6的人不按时刷牙, 其患上AD的风险与按时刷牙的人相比, 增加了22%。

进一步研究[9]证实, 牙周病病原体的血清学标记和患者年龄超过60岁的认知测试(第三次国民健康和营养调查)存在密切关联性, 特别是在老年人。

此外, Sparks Stein等[10]检测AD患者血清抗体水平和非AD健康人群血清抗体水平, 发现具核梭杆菌和中间普雷沃菌抗体在AD患者血清含量较正常人群组显著升高, 表明牙周病是AD发生与发展潜在的风险之一。最近, Poole等[11]评价了齿垢密螺旋体、福赛坦氏菌和牙龈卟啉单胞菌这3种重要牙周病细菌(被称为“ 红色复合体” )的细菌成分是否存在于AD患者脑组织中, 他们利用免疫标记和免疫印迹检测发现, 在AD患者脑组织中存在牙龈卟啉单胞菌的脂多糖(lipopolysaccha-rides, LPS), 而这一成分并未在非AD患者死后43 h的脑组织中检测出, 这项研究证实, 在生命过程中的牙周致病菌及其炎性因子可能通过某种途径进入大脑, 相关的炎性因子可导致AD病理学过程的发生。Riviere等[12]利用分子和免疫技术在AD患者脑组织中发现了口腔致病菌密螺旋体, 在16例AD患者的脑组织中, 有14个检测出包括齿垢密螺旋体在内的密螺旋体, 而在18例年龄相仿的非AD患者的脑组织中仅有4例检出了这些成分, AD患者脑组织中密螺旋体的检出率显著高于非AD患者。密螺旋体的抗原在三叉神经节、脑桥和海马组织被发现, 该结果提示密螺旋体可能通过三叉神经进入脑组织。Noble等[13]对110例AD患者和109例对照组进行了1个为期5年的队列研究, 分析牙周致病菌血清水平与AD发病的关联性, 结果发现, 载脂蛋白E基因型、抗内氏放线菌高效价滴度与AD发病风险增加密切相关, 证明血清免疫球蛋白G水平与AD发病存在关联性。

综上所述, 临床证据表明牙周炎是AD发生发展的潜在高风险因素。

2 牙周病致病菌通过炎性因子引发AD的机制

严重的牙周病在系统性炎症以及AD的发生与发展中扮演重要角色, 主要通过LPS引发的促炎因子, 经过多种途径透过血脑屏障激活脑部神经胶质细胞产生炎性因子, 导致β 淀粉样蛋白和Tau蛋白的产生, 进而发生神经退行性病变。牙周炎可导致三叉神经末梢周围促炎因子的增加, 也导致炎性细胞因子和其他系统性炎症标记物, 如C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)对宿主的影响。在牙周炎的活动期, 致病菌通过逃避中性粒细胞的清除渗入更深的牙周组织进入血液; 也可在口腔黏膜损伤后, 通过口腔上皮细胞进入血液; 也可通过牙周袋扩散到沟内上皮中的毛细血管进入血循环[14]。进入血液的致病菌可释放内毒素, LPS能够促进炎性细胞因子的产生。动物实验[15]证明, 致病菌产生的LPS在小鼠大脑中可引起持续的炎性反应, 包括活化的星形胶质细胞数量上升、促炎性细胞因子水平升高、海马椎体神经元的退化以及海马组织面积的减小。进入脑组织的密螺旋体表面的LPS与脑细胞表面的CD14受体可特异性结合, 激活神经胶质细胞使其分泌大量的促炎性细胞因子, 造成脑细胞炎性损伤和坏死, 引发AD。

牙龈卟啉单胞菌和福赛坦氏菌的细菌膜中存在LPS, 可诱导促炎性细胞因子的产生, 如白细胞介素(interleukin, IL)-1、6和肿瘤坏死因子(tu-mor necrosis factor, TNF)-α 。Kamer等[16]研究了18位AD患者和16名认知正常人群后发现, 较正常人群而言, AD患者的TNF-α 水平显著增加。当口腔黏膜由于糜烂、外伤, 手术等因素受损时, 口腔致病菌可以通过受损组织进入血液, 细菌膜的LPS会引起急性炎症反应, 导致血液中白细胞数量上升, 促炎细胞因子的释放。研究[17]表明, 牙周炎患者血液中的白细胞和血浆CRP水平较健康的对照组人群持续增高。Bretz等[18]检测发现, 在携带口腔常见厌氧菌的AD患者中, 其血浆CRP水平明显升高。另外, 进入循环系统中的促炎性因子, 可以通过缺乏血脑屏障的部位进入中枢神经系统。循环系统中的促炎性因子主要通过以下4种方式透过血脑屏障进入脑组织[19]:1)穿过血脑屏障的有孔毛细血管; 2)利用炎性因子的特异性载体; 3)增加血脑屏障的通透性; 4)间接激活大脑内皮细胞使其产生诱导细胞因子的信号分子。例如, IL-6和其他细胞因子可以通过特殊的转运机制穿过完整的血脑屏障, 也可以通过脑底部室周器官的有孔毛细血管进入脑组织[20]。炎性介质也可经神经通路进入脑组织, 可引起脑组织促炎性细胞因子水平的升高。McGeer等[21]发现, IL-1、IL-6、CRP等在AD患者大脑皮层中的水平比对照组人群明显增高。Grammas和Ovase[22]在AD患者脑组织中测得细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α 水平比非AD患者的对照组人群高出60%~80%。此外还有研究[15]证实, 口腔中金黄色葡萄球菌可以渗透口鼻黏膜, 并在6 h内到达嗅球。促炎性因子一旦进入脑组织, 可以直接提高局部促炎细胞因子的水平, 或者通过间接刺激神经胶质细胞合成其他促炎细胞因子。在信号分子的作用下, 激活神经胶质细胞, 使其产生β 淀粉样蛋白和Tau蛋白, 进而发生神经退行性病, 变包括产生老年斑和神经纤维缠结。Akiyama等[23]研究也证实, 炎症可导致AD的病理性改变, 包括在老年斑内发现β -淀粉样蛋白1-42(Aβ 1-42), 过度的磷酸化造成神经元缠结的肽蛋白[磷酸化的Tau蛋白(phosphory protein Tau, P-Tau)], 或神经退行性变。这些病理学提示, 刺激神经胶质细胞可以产生促炎性因子(如TNF-α , IL-1β , IL-6和CRP等)。促炎性因子和CRP可以激活旁分泌和自分泌通道刺激神经胶质细胞, 进一步产生额外的Aβ 42、P-Tau。由此可见, 炎性介质发挥着刺激神经胶质细胞和激活分化通道的双重作用, 进而导致神经退行性病变的发生[24]。以下几个途径的证据支持这个说法:老年斑与反应性星形胶质细胞相关, 老年斑可以激活小神经胶质细胞; TNF-α 、IL-1β 、IL-6能诱导Aβ 42的合成和Tau蛋白的磷酸化; Aβ 42和P-Tau可刺激胶质细胞产生TNF-α 和IL-1β 、IL- 6[25, 26, 27]

临床研究也证实了炎症在AD发病中的作用, CRP和其他系统炎症指标可以预测AD的发生。CRP的增加预示在各类人群中AD的发生和认知衰退风险的升高[27, 28]。Schmidt等[29]对美国夏威夷地区1 050个老人跟踪25年的调查报告证实, CRP水平的升高伴随着AD发生风险的升高。Ká lmá n等[30]和Holmes等[31]研究发现, IL-6和IL-1β 的升高伴随着AD发病风险的增加。Nicoll等[32]发现, 复合基因型IL-1 2889和IL-1β 3953的双重多态性会使AD发病的风险提高11倍。另有其他研究也证实, IL-6和CRP升高与AD患者认知能力的下降存在相关性。因此, 炎性细胞因子可作为预测AD发生的指标之一。

AD的中枢发病机制主要是炎症分子, 如IL-1β 、IL-6、TNF-α 和CRP的侵袭。牙周病细菌可直接侵袭或通过细菌代谢产物及炎性细胞因子, 导致脑组织炎症因子的升高。这些炎症因子可进一步增强神经胶质细胞的炎性信号, 增加β -淀粉蛋白酶和P-Tau, 从而进一步引起神经退行性变。

3 牙周病致病菌通过免疫反应引发AD的机制

牙周致病菌在宿主的免疫反应中起关键性作用, 进入脑组织的牙周致病菌可以通过体液免疫或细胞免疫引发机体反应, 机体在清除致病菌的同时会造成脑组织的损伤, 进而引发了AD, 这可能也是AD的致病机制之一[33]。有研究认为, 牙周病主要涉及的病原体(牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌)可以通过逃避宿主免疫监视进入机体。研究发现, 牙龈卟啉单胞菌是一种可以逃避宿主免疫监视的牙周致病菌, 不但与牙周病密切相关, 而且还与全身系统性疾病相关。在这一过程中, 牙龈卟啉单胞菌或其产物通过血液可能会达到一个远处的身体器官引起炎症介质的产生。常规牙科手术包括拔牙术、牙周手术、刮治术, 甚至刷牙和使用牙线, 均可使口腔细菌进入血液循环[34, 35, 36, 37]。引起“ 病灶感染” 的牙周细菌有可能未被免疫系统发现(免疫逃避), 最终在远处身体器官引发炎性疾病。目前, 大量临床和实验数据均证实了牙周病与心血管疾病直接相关[38], 也与糖尿病[39]和呼吸道感染[40]等疾病相关。2013年英国科学家[41]首次发现, 牙龈卟啉单胞菌会增加AD发病的风险, 他们对10名AD死亡患者的脑组织和10例非AD人群脑组织进行了研究, 结果发现, AD患者脑中牙龈卟啉单胞菌的含量远高于普通人。由此推测, 主要存在于口腔的牙龈卟啉单胞菌在咀嚼或牙科手术时, 进入了血液循环并进入脑部, 在脑部发生了免疫反应, 在清除这些病原菌的过程中会“ 误杀” 脑细胞, 造成记忆力丧失、思维混乱等症状。另一项研究[42]表明, 牙龈卟啉单胞菌可以侵袭小鼠脑组织, 这为牙龈卟啉单胞菌进入脑组织引发早期神经退行性变提供了依据。此外, 1项针对60岁以上人群的研究[13]表明, 体内牙龈卟啉单胞菌的血浆抗体免疫球蛋白G水平的升高, 与认知功能的降低存在密切关系。

4 展望

综上所述, 牙周病是老年AD发生的危险因素之一, 主要的机制是牙周致病菌产生的炎性因子以及牙周致病菌进入宿主体内, 引起宿主的免疫反应, 在清除致病菌的同时, 损伤了神经组织, 进而造成神经退行性病变。但目前对AD发病和进展机制的认识有限, 并没有大量临床病例资料来证实和阐明牙周致病菌是通过何种机制诱发AD的。因此, 今后的研究可以通过建立牙周致病菌诱发AD的动物模型, 来明确牙周感染、炎症反应与AD发病之间的相互关系, 以及口腔致病菌进入脑组织后, 如何通过免疫机制引起神经退行性病变, 从而为通过预防和控制牙周炎来预防AD提供理论依据和临床依据。

The authors have declared that no competing interests exist.

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