长链非编码RNA的研究进展及其与口腔肿瘤的关系
宋洪宁1, 王旭霞2, 张君2
1.泰山医学院附属医院口腔颌面外科 泰安 271000
2.山东大学口腔医学院口腔颌面外科学教研室 济南 250012
[通信作者] 宋洪宁,主治医师,硕士,Email:13665387902@163.com

[作者简介] 宋洪宁,主治医师,硕士,Email:13665387902@163.com

摘要

长链非编码RNA(lncRNA)是一类长度大于200 nt的不具备编码蛋白质功能的RNA,近年来才获得较多的关注,发现其在生命过程中发挥关键作用。越来越多的研究表明,lncRNA在细胞生理过程中扮演了重要的角色,包括细胞增殖、分化、凋亡、迁移、入侵和染色质重塑。更重要的是,lncRNA在肿瘤生物学和预后方面的作用越来越被认可,多项研究表明,lncRNA对肿瘤的生长和转移起重要作用,与多种肿瘤的预后不良相关,lncRNA可能是潜在的肿瘤标志物和治疗靶标。lncRNA被发现存在于多个肿瘤表达缺失,然而其对肿瘤发生、发展和转移的分子机制仍不完全明确。本文强调了lncRNA在肿瘤发病机制中的最新发现,总结概述了lncRNA在不同肿瘤中的表达和作用,发现lncRNA已经成为一类新的有前途的肿瘤标记物,许多独立研究证实其作为恶性肿瘤诊断、预后、预测和监测治疗反应工具的可行性。对lncRNA在肿瘤发生、发展中的作用的研究虽然仍处于初级阶段,但毫无疑问,了解lncRNA的活动必将改善肿瘤患者的治疗。

关键词: 长链非编码RNA; 肿瘤; 肿瘤标志物
中图分类号:Q52    文献标志码:A      
Long non-coding RNA and its relationship with oral cancer
Song Hongning1, Wang Xuxia2, Zhang Jun2
1. Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Affiliated Hospital of Taishan Medical University, Taian 271000, China
2. Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Stomatology, Shandong University, Jinan 250012, China
Abstract

Long non-coding RNA (lncRNA) is a family of non-protein-coding RNAs with length of more than 200 nucleotides. These lncRNAs have gained considerable attention and recently emerged as main participants in biological processes. An increasing number of studies showed that lncRNAs play important roles in diverse cellular processes, including proliferation, differentiation, apoptosis, migration, invasion and chromatin remodelling. Importantly, lncRNAs are increasingly recognised in cancer biology and prognosis. Multiple studies also indicated that lncRNAs play important roles in tumour growth and metastasis and poor prognosis in multiple tumour types. These RNAs may also act as a potential biomarker and therapeutic target for human cancers. Furthermore, lncRNA deregulation is observed in multiple tumours. However, the molecular mechanism of lncRNAs in cancer initiation, progression and metastasis remains poorly understood. In this review, we highlight the recent findings on lncRNAs in cancer pathogenesis and summarise an overview of current knowledge concerning the expression and role of lncRNA in various cancers. Additionally, lncRNAs emerged as a new class of promising cancer biomarkers. Independent studies demonstrated the feasibility of their use as tools in the diagnosis and prognosis of different types of malignancies and in the prediction and possible monitoring treatment response. The role of lncRNAs in cancers is an emerging field of study. Although our understanding about the role of lncRNAs in the onset and progression of cancers is still in its infancy, further understanding the activities of lncRNAs will secure improved treatment options for cancer patients.

Keyword: long non-coding RNA; cancer; cancer biomarker

在生物体内, RNA分为两类:1)具有编码蛋白质功能的RNA, 即信使RNA(messenger RNA, mRNA); 2)不具备编码蛋白质功能的RNA, 即非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)[1]。ncRNA按长度分为短链非编码RNA(small non-coding RNA, sncRNA)和长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)。研究最初, lncRNA被认为是基因组转录的“ 噪音” , 不具有任何生物学功能; 随着研究的逐渐深入, 发现其对细胞发育和疾病的发生、发展发挥着重要的生物学功能, 并广泛参与细胞分化、代谢和增殖等, 与多种疾病关系密切。目前人类基因组中已经被克隆和鉴定的lncRNA基因多达50 000多个。许多研究证实, lncRNA在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移过程中发挥着重要作用[2]。本文就lncRNA在肿瘤中的研究进展进行简要综述。

1 lncRNA简介

lncRNA由Okazaki等[3]首次在小鼠的DNA转录产物中发现, 位于细胞核或细胞质内, 长度为200~100 000 nt, 参与细胞内多种调控过程[4]。许多lncRNA仅在特定的发育阶段出现, 其表达量具有组织特异性和时空特异性, 同一组织或器官在不同生长阶段, 其lncRNA的表达量也可以发生变化[5]

目前对lncRNA的分类并没有统一的标准。

1)根据转录物长度, lncRNA可分为:lnc-RNA; 基因间区长链非编码RNA(long-integenic non-coding RNA, lincRNA); 位于基因间区的超长链非编码RNA(very long-integenic non-coding RNA); 宏RNA(macroRNA); 与启动子相关联的lncRNA(promoter-associated long non-coding RNA)。

2)根据生物学功能, lncRNA可分为:具有增强子作用的lncRNA; 作为小RNA(micro-RNA, miRNA)初级转录本的lncRNA; 作为piwi作用的RNA(piwiinteracting RNA, piRNA)初级转录本的lncRNA; 竞争性内源RNA[6]

3)根据相应蛋白质DNA序列的位置, lnc-RNA可分为正义、反义、双向、基因间及基因内5个子类[6]

4)根据位置和来源, lncRNA可分为内含子lncRNA(intronic lncRNA)、基因间lncRNA(intergenic lncRNA)、正义lncRNA(sense lncRNA)、反义lncRNA(antisense lncRNA)和双向lncRNA(bidirectional lncRNA)。

5)根据与肿瘤的关系, lncRNA又分为致癌lncRNA和肿瘤抑制lncRNA。

lncRNA的结构与mRNA相同, 多数lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ (RNA polymeraseⅡ )催化合成, 经过剪接, 在其3’ 端形成多聚腺苷酸(polya-denylic acid, polyA)尾巴, 5’ 端形成甲基鸟嘌呤核苷帽子[7], 可以结合转录因子, 与特定蛋白质结合, 调节相应蛋白质的活性。与mRNA不同, lncRNA在一级结构(序列)上几乎没有保守性, 但一些局部序列(如启动子区域附近和剪切位点序列)保守性却很强, 使得大量lncRNA拥有高度保守的二级、三级结构, 这些高度保守的结构对其生物学功能的发挥起着决定性作用, 能提供与蛋白质结合的多个位点, 或与DNA、RNA之间通过碱基互补配对原则发生特异性、动态性相互作用, 形成由lncRNA参与的复杂、精确而微妙的基因表达调控网络[8]

2 lncRNA研究现状

最初受限于生物信息技术和基因技术, 认为lncRNA没有生物学功能, 不能翻译成蛋白质, 没有特异完整的开放阅读框(open reading frame, ORF)。随着表达芯片技术、定量实时反转录-聚合酶链反应(quantitative real-time reverse transcrip-tion polymerase chain reaction, qRT-PCR)技术、原位杂交技术、RNA深度测序技术、计算机软件技术的发展, lncRNA的神秘面纱逐渐被揭开,

例如:1)通过计算机软件分析预测法来预测lncRNA的高级结构。随后, 生物科技公司设计出一项在全基因组水平上同时检测mRNA和lncRNA转录物表达的新技术Ncode TM, 该技术已在人体中发现了17 000条lncRNA。2)得益于生物信息技术的发展, 越来越多的研究发现, lncRNA可以通过介导染色质重塑、组蛋白修饰、X染色体失活、基因组印迹、转录、剪接、翻译、降解、转运、构成细胞核亚结构骨架等多种途径, 在表观遗传水平、转录水平和转录后水平等多个层面上调控基因的表达, 从而影响机体生长、发育、衰老和死亡等重要的生命活动以及疾病的发生和发展。

就lncRNA与转录因子的相互作用而言, lncRNA可与哪些转录因子作用、通过什么方式结合、怎样维持相互之间的稳定性、对靶基因的表达或沉默又有哪些功能等, 都是lncRNA生物学功能研究领域尚待解决的问题。

3 lncRNA的功能及作用机制

lncRNA具有类型多、作用模式多和数量多的特点。其与mRNA相比, 表达量更低, 并且其表达具有组织特异性和时空特异性, 即不同组织lncRNA的表达量不同, 同一组织或器官在不同生长阶段lncRNA表达量也可以发生变化[9]。多个lncRNA在肿瘤中的作用有双重性, 其具体机制不清楚, 但是基于已有的对肿瘤相关基因的研究, 联系到部分lncRNA保守性不高的特点, 还不能排除其在不同肿瘤甚至不同个体中本身基因突变的可能, 不应忽略其突变和表达变异的可能性, 这对于研究的深入有重要意义。

lncRNA参与了包括转录干扰、翻译、核内运输、DNA甲基化、染色质重塑、蛋白质活性调控及细胞增殖与分化等在内的多种生理、病理过程, 其以RNA形式在表观遗传学、转录及转录后等多种层面调控基因的表达, 能参与X染色体沉默(X-chromosome inactivation, XCI)、基因组印记及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程。

lncRNA主要具有以下功能:1)结合转录因子在编码蛋白质的基因的上游启动子区域转录, 进而干扰邻近基因的表达; 2)通过抑制RNA聚合酶Ⅱ 或介导染色质重构、组蛋白修饰而影响下游基因的表达; 3)与编码蛋白质的基因的转录本形成互补双链, 干扰mRNA的剪切, 进而产生不同的剪切形式; 4)与编码蛋白质的基因的转录本形成互补双链, 在Dicer酶作用下产生内源性小干扰RNA(small interfering RNA, siRNA), 调控基因的表达水平; 5)通过与特定的蛋白质结合而调节相应蛋白质的活性; 6)作为结构组分, 形成更大的核酸-蛋白质复合体; 7)结合在特定蛋白质上而改变蛋白质的细胞质定位; 8)作为小分子RNA的前体分子转录, 如微小RNA(microRNA, miRNA)、piRNA。

在生物体内, lncRNA主要通过以下4种方式行使其生物学功能:1)信号分子, 通过识别转录因子在信号通路中的联合作用来调控靶基因的表达; 2)诱饵分子, 直接与转录因子、蛋白质等相关物质结合, 阻断其对靶基因的作用, 间接调控目标基因的转录; 3)引导分子, 招募染色质修饰相关酶, 并指导该蛋白质复合物顺式或反式定位到调控位点; 4)支架分子, 作为中央平台招募多种蛋白质分子并形成核糖核蛋白复合物, 通过影响组蛋白修饰在表观遗传水平上对靶基因进行调控。

此外, lncRNA和miRNA可以相互调控, 并且通过调节自身相对丰度来调控相互作用。这种lncRNA-miRNA调节基因表达模式实现了二者之间的交流和调节, 并推动生理和病理过程(如细胞分化、增殖、凋亡及疾病)的发生、发展。

lncRNA的作用主要体现在对基因表达的调控上, 而不是直接参与肿瘤的发生、发展及转移等生物学行为, 这是其生物学基础机制所在, 也是其“ 非编码” 定义的应有之义。

4 lncRNA与肿瘤

既往的肿瘤研究主要聚焦于编码蛋白质的基因的转录本, 而忽略了占人类基因转录本达98%的非编码RNA在肿瘤转移中的作用[10]。lncRNA通过上调或者下调参与调控癌症的各个阶段, 例如信号调控使癌细胞持续增殖、无限复制, 促进肿瘤侵袭和转移、血管生成等, 其中与肿瘤相关的lncRNA主要有H19、肺腺癌转移相关转录本(me-tastasis-associated lung adenocarcinoma transcript, MALAT)-1、前列腺癌抗原(prostate cancer antigen, PCA)3、同源异型框基因反义基因间RNA(homeobox antisense intergenic RNA, HOTAIR)、SPRY4-IT1、生长停滞特异性转录本(growth arrest-specific, GAS)5、母系表达基因(maternally expressed gene, MEG)3、BRAF激活的非编码RNA(BRAF activated non-coding RNA, BANCR)等。

4.1 H19

H19是第一个被发现的肿瘤相关lncRNA, 具有致癌和抑癌的双重作用。H19基因位于染色体11p15.5, 全长2.3 kb, 共有5个外显子及4个内含子, 其在胚胎时期高水平表达, 胎儿出生后表达水平迅速下降[11], 主要集中表达于内胚层及中胚层来源的组织, 与编码胰岛素样生长因子(in-sulinlike growth factor, IGF)2的基因是一对交互印记基因。

Charlton等[12]发现, 肾母细胞瘤的恶性程度越高, H19的表达水平越低, 认为H19的基因是肾母细胞瘤的一个抑癌基因。Lv等[13]实验发现, H19和miR-675在肝癌组织及细胞系中的表达显著高于正常的肝组织, 二者呈正相关。Li等[14]通过实验得出, H19和miR-675在胃癌组织中的表达高于癌旁组织, 其表达水平与淋巴结转移、临床分期及患者预后相关。对H19的机制研究[15]发现, H19可通过竞争性结合miR-141影响其靶基因表达, 促进癌细胞的侵袭、转移。H19在肿瘤中的具体生物学功能可能取决于癌症的组织学类型和细胞微环境。

4.2 MALAT-1

编码MALAT-1的基因定位于染色体11q13.1, 长约8 kb。MALAT-1又被称为核富集常染色体转录产物(nuclearenriched transcript, NEAT)2, 是高度保守的lncRNA。

Zhang等[16]用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)分析发现, 在肾透明细胞癌组织和癌细胞株中MALAT-1的表达水平明显高于癌旁组织和正常肾细胞株。Jadaliha等[17]评估MALAT-1在人类乳腺癌的预后意义, 显示MALAT-1高表达会使患者的存活率降低。Wang等[18]发现, MALAT- 1在人食管鳞状细胞癌组织中的表达水平较高, 与淋巴结转移和预后密切相关, 沉默MALAT-1表达能抑制癌细胞增殖、迁移和肿瘤形成。

MALAT-1的作用机制可能是:1)通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, PKB, 也称Akt)信号通路抑制肿瘤的生长和转移; 2)在不同的细胞类型和细胞周期中MALAT-1异常表达, 发挥“ 分子海绵” 的作用; 3)在特定细胞中异常表达, 可导致异常的选择性剪接, 导致基因的错误表达; 4)参与细胞周期的调控; 5)对miR-205进行负性调控, MALAT-1能通过下游效应分子使miR-205沉默, 促使肾癌细胞的增殖和侵袭能力增强[19]

4.3 HOTAIR

HOTAIR是由同源异型框基因C(homeobox C, HOXC)转录产生的同源异型框基因反义基因间RNA, 是第一个被发现以反义转录方式调控基因表达的lncRNA, 其基因长2.2 kb, 位于染色体12q13.13[20]

Endo等[21]发现, 与正常组织相比, HOTAIR在胃癌组织中上调显著, 且与肿瘤的静脉侵犯、淋巴结转移和不良预后关系密切。Huang等[22]发现, 子宫内膜癌(endometrial carcinoma, EC)组织中HOTAIR表达量明显高于正常组织, 且与肿瘤分级、子宫肌层浸润及淋巴结转移关系密切。Fang等[23]发现, HOTAIR能有效提升程序性细胞死亡因子(programmed cell death, PDCD)4的表达, 从而抑制神经胶质瘤干细胞的入侵和体内致瘤性。

HOTAIR主要通过以下几种方式发挥其调控功能:1)通过重塑多梳抑制复合物(polycomb repressive complex, PRC)2和去甲基化赖氨酸特异性脱甲基酶(lysine-specific demethylase, LSD)1, 调控染色质动力学及诱导基因沉默; 2)通过与癌症易感基因竞争结合PRC2; 3)通过组蛋白甲基化转移酶(enhancer of zeste homolog, EZH)2磷酸化调控其功能; 4)通过与E3泛素连接酶结合发挥其蛋白质泛素化作用; 5)通过竞争内源性RNA而调节miRNA表达水平[24]

4.4 SPRY4-IT1

编码SPRY4-IT1的基因位于染色体5p31.3。SPRY4-IT1是一种典型的内含子lncRNA, 其二级结构含有多个茎环和假结。这种特殊的二级结构可能与蛋白质分子结合发挥生物学功能, 从而促进肿瘤的形成。SPRY4-IT1在黑色素瘤中表达较高。

Peng等[25]研究发现, SPRY4-IT1在胃癌组织和细胞中的表达水平明显高于正常人胃组织和细胞, 而且随着其表达水平的增高, 患者预后更差, 并能促进胃癌细胞的增殖, 认为SPRY4-IT1具有促癌作用。Jing等[26]发现, SPRY4-IT1在肝细胞癌发生和发展中起着举足轻重的作用, 可能会被视为一个潜在的肝癌诊断指标。

4.5 GAS5

GAS5是通过差减杂交技术从大鼠NIH3T3细胞克隆得到的。人类该基因位于染色体1q25.1。通过选择性剪切, GAS5可产生多种异构体[27]

Pickard等[28]发现, GAS5的表达缺失在前列腺癌等多种恶性肿瘤中发生, 在前列腺癌中当降低GAS5表达水平时, 可以显著抑制前列腺癌细胞的增殖和转移能力。Liu等[29]研究发现, GAS5在膀胱癌组织中的表达水平显著低于癌旁组织, 当降低GAS5的表达量时, 膀胱癌细胞的侵袭能力显著增强, 并证明GAS5在一定程度上通过调控细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent protein kinase, CDK)6的表达来抑制膀胱癌的增殖。

Chen等[30]发现, GAS5过表达能够减少基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein, MMP)2的表达及其活动, 进而抑制黑色素瘤的迁移和入侵能力。

4.6 MEG3

编码MEG3的基因定位于人染色体14q32.3, 长约1.6 kb。

Lu等[31]研究发现, 与正常组织相比, 非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC)组织中MEG3的表达明显下降, 尤其在晚期肿瘤以及体积增加的肿瘤中, 同时MEG3的过表达可下调NSCLC细胞增殖, 诱导体外凋亡并阻止肿瘤发生, 而且MEG3正常或高表达患者的中位生存时间明显高于MEG3低表达水平的患者。Qin等[32]通过qRT-PCR检测了18对宫颈癌及其对应的癌旁组织, 发现MEG3在宫颈癌组织特异性低表达, 在体外过表达MEG3可以抑制宫颈癌细胞的增殖。研

[33]发现, MEG3能诱导P53蛋白的聚集, 促进依赖P53启动子的转录, 从而选择性地调控P53靶基因的表达, 还可通过降低P53抑制因子的表达水平, 调控细胞的增殖。

4.7 BANCR

编码BANCR的基因位于染色体9q21.11, 长约693 bp。BANCR可发挥肿瘤抑制作用, 并可通过调节细胞生长停滞、抑制细胞侵袭而调节细胞增殖, 从而降低恶性肿瘤的发病率。

Flockhart等[34]在恶性黑色素瘤细胞中发现, BANCR在介导黑色素细胞瘤细胞的迁移中发挥作用。Sun等[35]的研究表明, 与正常肺组织相比, NSCLC组织中BANCR的表达水平显著下降, BANCR的异常表达与患者的总生存期相关, 低BANCR表达水平患者的生存期显著短于高表达者。BANCR抑制NSCLC侵袭和转移的分子机制可能与上皮间质转化(epithelial-mesenchymal tran-sition, EMT)有关。

5 lncRNA与口腔肿瘤

目前有研究显示, lncRNA在口腔癌前病变组织中异常表达。Gibb等[36]通过基因表达的序列分析(serial analysis of gene expression, SAGE)方法, 展示了第一个人类口腔黏膜及其癌前病变的lncRNA表达图谱, 发现超过60%在癌组织中异常表达的lncRNA(325种)皆在口腔癌前病变组织中有异常表达, 如lncRNA人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN), 被认为是在肿瘤的发生、发展过程中发挥抑制作用的lncRNA, 在口腔癌前病变中表现为表达量降低, 相应地在口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)中PTEN的表达量也降低。这一发现为口腔癌前病损的早期诊断、癌症的预防方面开打了新的思路。

Wu等[37]通过qRT-PCR发现, 与正常组织相比, OSCC组织lncRNA HOTAIR的表达明显增加, 并与OSCC的转移程度、肿瘤分期和分化程度有关; 同时在体外进行进一步实验发现, 通过siRNA将HOTAIR敲除后, OSCC细胞增殖和克隆形成受到抑制, 且HOTAIR通过将PRC2复合体单元EZH2和组蛋白H3K27me3与E-钙黏着蛋白促进子结合来抑制E-钙黏着蛋白的表达, 因而推测lncRNA HOTAIR的表达与OSCC的发生、发展和转移有密切关系, 可能成为预示OSCC生存率不佳的标志; 又因为转移是引起OSCC死亡的主要原因之一, 所以HOTAIR有可能成为潜在的预测患者生存率的指标。

Jia等[38]采用qRT-PCR对舌鳞状细胞癌(ton-gue squamous cell carcinoma, TSCC)进行研究, 与非恶性肿瘤组织相比, 在TSCC中miR-26a和lncRNA MEG3的表达明显降低; 进一步的体外细胞系研究显示, 在SCC-15和CAL27细胞系中, 过量表达的miR-26a和lncRNA MEG3能抑制细胞增殖和细胞周期, 并促进细胞凋亡, 推测MEG3是通过激活抑癌基因p53的表达而起到抗TSCC的作用, 从而认为miR-26a和lncRNA MEG3在抗TSCC中起到重要作用, 也就是说低水平表达的lncRNA MEG3对TSCC具有独立预后价值, 且预示着患者生存率极差。

Gao等[39]采用功能注释(functional annotation algorithm, ncFAN)检测8种lncRNA在TSCC中的表达, 发现lnc-PPP2R4-5、lnc-SPRR2D-1、lnc-MAN1A2-1、lnc-FAM46A-1、lnc-MBL2-4:1、lnc-MBL2-4:3的表达升高, 而lncRNA AL355149.1-1、lnc-STXBP5-1的表达降低, 且lncRNA MBL2-4:3在TSCCA淋巴结转移灶中高表达; 根据肿瘤的肿瘤淋巴结转移分期, 随着T分级的增高, lncRNA AL355149.1-1在肿瘤组织中的表达呈降低趋势; 此外, 5-氟二氧嘧啶、紫杉醇等化疗药物的应用会影响lncRNA在TSCC组织中的表达。

综上所述, lncRNA在肿瘤的发生、发展过程中具有非常重要的作用, 对其作用机制的研究目前尚处于起步阶段, 特别是在口腔肿瘤中的研究, 从分子水平揭示OSCC发生和发展的机制可为OSCC的早期发现、诊断和预后提供新的和更为有效的方法。

口腔癌是一个长期多阶段基因改变的累积过程, 涉及大量基因和表观遗传学的变化, 来改变癌基因、抑癌基因和其他相关分子的表达。因为口腔癌有早期诊断困难、易发生转移且预后差的特点, 已有大量研究来寻找更加敏感的、特异性的、有价值的肿瘤标志物。

目前, lncRNA在癌症中的重要性越来越受到关注, 通过运用高通量检测技术等多种研究方法, 可以了解到一些lncRNA在口腔癌中的异常表达情况, 使得对lncRNA与口腔癌相关性的研究更加深入, 并且陆续发现一些可以作为口腔癌发生、发展的监测指标。

迄今为止, lncRNA的表达模式及生物学功能已部分得到阐明, 但许多机制仍不确切, 现有研究发现在口腔癌中异常表达lncRNA的机制以及lncRNA异常表达对口腔癌的发生、发展、转移、侵袭所产生影响的机制, 为下一步治疗口腔癌奠定了基础, 能否有效地控制lncRNA在口腔癌中适当的表达量是下一步需要克服的难题。未来lncRNA或许可以作为口腔癌前病损的早期诊断、癌症预防的标志点, 成为潜在的预测患者生存率的指标。

目前对lncRNA在肿瘤治疗方面的研究甚少, 其作用机制的深入研究以及临床应用还存在很多问题, 例如:1)虽然前期的研究发现了许多与人类肿瘤相关的lnRNA, 但其中具有组织特异性的lncRNA却很少, 许多lncRNA均在多种肿瘤类型中异常表达; 2)研究lncRNA的实验方法还存在局限, 以及能否成功构建lncRNA动物模型; 3)通过实验手段验证的已知的功能性lncRNA能否最终应用于临床?如何更安全、有效地通过靶向抑制或诱导内源性lncRNA的产生用于肿瘤治疗?如何以其为靶点开发新的抗肿瘤的药物?虽然这些问题还有待解决, 但相信未来可以利用分子生物学、蛋白质组学及动物实验相结合来深入研究肿瘤发生、发展过程中特定的lncRNA可能参与的调控作用, 特定lncRNA参与的信号转导通路、启动子的相关调控, 并找出有效的靶点为提高肿瘤的诊治做出贡献。随着研究的不断深入, lncRNA在口腔癌的诊断、监测、治疗与预防等方面必将揭开一个新的篇章。

The authors have declared that no competing interests exist.

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