粪肠球菌与巨噬细胞相互作用机制的研究进展
林冬佳, 彭志翔, 高燕
中山大学光华口腔医学院•附属口腔医院 广东省口腔医学重点实验室 广州 510055
[通信作者] 高燕,副主任医师,硕士,Email:gaoyankq@aliyun.com

[作者简介] 林冬佳,硕士,Email:doda.lin@foxmail.com

摘要

粪肠球菌( Enterococcus faecalis)是难治性根尖周炎的主要致病菌,脂磷壁酸是其主要免疫原和重要毒力因子。作为天然免疫反应的重要成员,巨噬细胞在吞噬杀灭微生物、呈递抗原和分泌多种细胞因子调控机体的炎症反应等方面起了重要作用。粪肠球菌在与宿主巨噬细胞的长期相互作用过程中,也逐渐形成了多种逃避杀灭的有效策略,得以在宿主体内存活并增殖。本文就巨噬细胞抵抗粪肠球菌感染及粪肠球菌逃避巨噬细胞杀灭两方面的研究进展进行综述。

关键词: 粪肠球菌; 巨噬细胞; 根尖周炎
中图分类号:R780.2    文献标志码:A      
Progress in the interactive mechanism between Enterococcus faecalis and macrophages
Lin Dongjia, Peng Zhixiang, Gao Yan.
Guanghua School of Stomatology, Hospital of Stomatology, Sun Yat-sen University, Guangdong Provincial Key Laboratory of Stomatology, Guangzhou 510055, China
Abstract

Enterococcus faecalis is the main pathogen of refractory apical periodontitis. Lipoteichoic acid is the main immunogen and an important virulence factor of such infection. Macrophages, which are an important member of the natural immune response, are crucial in phagocytosis of microbes, presentation of antigens and secretion of various cytokines to regulate the inflammatory response of the body. In the long-term interaction with the host macrophages, E. faecalis gradually forms a variety of effective strategies for survival and proliferation. This review focuses on the resistance of macrophages to E. faecalis and the strategies of E. faecalis to avoid killing macrophages.

Keyword: Enterococcus faecalis; macrophages; periodontitis

肠球菌属(Enterococcus)细菌为常出现在口腔、胃肠道和生殖道的革兰氏阳性菌, 同时作为常见的医源性病原体, 在慢性持续性根尖周炎病变组织中的检出率较高。粪肠球菌(Enterococcus faecalis)可耐受恶劣环境, 如对低营养条件、强碱性的耐受力强等, 可抵抗部分抗菌剂和灭菌剂, 为难治性根尖周炎的常见检出菌[1]。粪肠球菌通过诱导根尖周病损区的免疫细胞(如巨噬细胞)分泌炎症因子及趋化因子, 产生早期炎症反应, 造成组织损伤, 最终导致根尖周骨组织的丧失[2]。本文对粪肠球菌与巨噬细胞之间相互作用机制进行综述。

1 巨噬细胞抵抗粪肠球菌感染

在牙髓根尖周疾病感染区域, 巨噬细胞可受趋化因子例如单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein, MCP)-1等诱导聚集[3], 然后通过噬菌作用吞噬并杀灭入侵病原体[4, 5], 同时释放大量炎症因子和趋化因子, 激活天然免疫应答反应[6]

1.1 巨噬细胞对粪肠球菌的直接杀伤作用

粪肠球菌感染24 h内, 巨噬细胞通过Toll样受体(Toll like receptor, TLR)-2识别粪肠球菌重要毒力因子脂磷壁酸(lipoteichoic acid, LTA)[2, 7]; 随后, 噬菌素在粪肠球菌表面聚集, 吞噬粪肠球菌并内化形成脂质体[8]。脂质体经历一系列逐渐成熟的过程, 最终与溶酶体融合或直接经过溶酶体途径降解其内容物。大量研究[4, 8, 9]表明, 在粪肠球菌感染巨噬细胞后48~72 h, 细胞内粪肠球菌可被溶解清除。

此外, 在清除细胞内粪肠球菌的同时, 常伴随着活性氧(reactive oxygen species, ROS)和一氧化氮(nitric oxide, NO)的产生, 这些物质有强氧化作用和细胞毒作用, 可溶解粪肠球菌的细胞膜, 对粪肠球菌产生直接杀伤作用。Zou等[4]研究表明, 在粪肠球菌感染小鼠巨噬细胞的过程中伴随着ROS和NO的产生, 抑制ROS和NO可显著提高巨噬细胞内粪肠球菌活菌数量, 这表明ROS和NO对粪肠球菌在巨噬细胞内的存活有明显抑制作用。

1.2 巨噬细胞抵抗粪肠球菌的炎症反应

巨噬细胞的活化与微生物毒力、细胞因子的分泌、免疫细胞的聚集、细菌吞噬作用以及有毒物质的代谢有关。在难治性根尖周炎感染区域, 活化的巨噬细胞有2种状态, 即M1和M2型。M1型巨噬细胞有抗微生物和抗肿瘤功能[10], 可分泌白细胞介素(interleukin, IL)-6、IL-12和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α 等[11, 12]; M2型巨噬细胞则与细胞增殖及组织修复有关[10], 可分泌IL-10[11]。研究[13]表明, 慢性根尖周组织病损常伴随MCP-1、IL-6和TNF-α 的增加。

Itoh等[14]用热休克处理后的粪肠球菌刺激小鼠巨噬细胞, 观察其免疫调节作用。结果表明, 热休克处理粪肠球菌通过TLR2-TLR1/6信号轴刺激巨噬细胞产生NO, 进一步诱导免疫反应细胞因子的产生。Lima等[15]研究表明, 热休克处理粪肠球菌在感染早期可通过上调小鼠巨噬细胞IL-10、TNF-α 和NO等及下调IL-12等的表达, 诱导M1型巨噬细胞的活化, 并最终导致早期炎症反应、组织损伤和骨吸收。

LTA作为粪肠球菌细胞壁上的主要毒力因子, 其在致病机制上的重要性常常与革兰阴性菌内毒素(即脂多糖, lipopolysaccharide, LPS)相提并论。早期研究表明, 粪肠球菌LTA可在细胞分裂、中性粒细胞溶酶体或β 内酰胺类抗生素的溶菌作用下释放。释放后的LTA与血浆中的脂结合蛋白(lipid binding protein, LBP)和分化抗原(cluster of differentiation, CD)14形成LTA/LBP/CD14复合体, 接着与巨噬细胞TLR2受体识别[6], 进一步启动细胞质内MyD88依赖的信号通路, 导致核因子(nuclear factor, NF)-κ B的激活[16], NF-κ B可启动编码炎症调节子的基因的转录, 诱发炎症。

Baik等[17]研究表明, 粪肠球菌LTA通过识别TLR2, 诱导转录因子NF-κ B的激活; 而热休克处理粪肠球菌LTA需同时识别TLR2和TLR4, 才能引起小鼠巨噬细胞产生NO和TNF-α 等细胞炎症因子, 猜测这可能与热休克后蛋白质抗原的变性有关。Park等[6]研究进一步表明, 在TLR2、CD14和MyD88存在的条件下, 粪肠球菌LTA可能通过PAFR/JAK/STAT1信号轴刺激小鼠巨噬细胞产生趋化因子γ 干扰素诱导蛋白(interferon-γ inducible protein, IP)-10、巨噬细胞炎症蛋白(mocrophage inflammatory protein, MIP)-1α 和MCP-1等, 参与早期感染。MIP-1α 作为侵袭性牙周炎骨丧失的一种重要标志蛋白质, 其显著增高提示粪肠球菌LTA对牙周炎病损有重要影响[6]

Leendertse等[18]利用小鼠腹膜炎模型研究发现, 腹膜炎巨噬细胞在粪肠球菌的感染下可产生早期炎症细胞因子TNF-α 、IL-6、IL-10和MIP-2等, 并对腹膜炎早期感染中粪肠球菌的抑制及清除起着重要作用。Yang等[19]研究粪肠球菌对结直肠肿瘤发生、发展的影响后发现, 粪肠球菌感染小鼠巨噬细胞后, 通过Netrin-1参与TNF-α 调节巨噬细胞诱导的旁分泌作用, 提示Netrin-1和TNF-α 受体可能成为防治结直肠癌的新靶点。

2 粪肠球菌逃避巨噬细胞杀灭机制

早期研究[9]表明, 在感染24 h内, 粪肠球菌很快被巨噬细胞吞噬, 并出现在吞噬溶酶体中; 但与其他革兰阳性菌如大肠埃希菌、乳酸乳球菌等细菌相比, 粪肠球菌可在巨噬细胞内存活相对较长的时间[4], 推测粪肠球菌可能通过对宿主细胞生理机制的调控, 为其适应巨噬细胞内环境及进一步增殖、感染争取了额外时间; 巨噬细胞不能有效清除细胞内粪肠球菌, 将导致感染的进一步扩散[20, 21]。因此, 阐明粪肠球菌在巨噬细胞内的存活机制及其对宿主巨噬细胞生理机制和信号通路等的影响, 将能为临床上有效控制粪肠球菌感染提供新的理论依据。

2.1 粪肠球菌的毒力因子

粪肠球菌拥有各种病原毒力因子, 包括LTA、肽聚糖、聚合物质、表面黏附素、性信息素和分解酶等。其中, LTA作为重要毒力因子, 是革兰阳性菌启动炎症反应和组织损伤的扳机点, 可参与细菌生物膜的形成, 对各类抗菌剂有一定抵抗作用[1]

此外, Coburn等[9]分离了粪肠球菌毒力岛(pathogenicity island, PAI)上的某段特定基因perA, 并研究其对粪肠球菌生物学性能的影响。实验表明, perA转录调节子为粪肠球菌的重要毒力因子, 主要参与调节粪肠球菌生物膜的形成, 并影响其在小鼠巨噬细胞内的存活能力。perA表达上调的变异组, 粪肠球菌能在小鼠巨噬细胞内存活更长时间, 推测perA为粪肠球菌抵抗巨噬细胞清除与杀灭的重要调控因素。

肠球菌属亮氨酸富集蛋白(Enterococcal leucine-rich protein, ElrA)由elr操纵子编码, 存在于细菌细胞壁表面, 与细菌细胞壁之间以非共价键连接。Cortes-Perez等[21]研究表明, 过表达ElrA的粪肠球菌毒力株感染能力明显增强, ElrA的过表达可能引起粪肠球菌表面结构的改变, 从而使巨噬细胞黏附粪肠球菌能力减弱, 明显削弱巨噬细胞对粪肠球菌的吞噬能力。

MarR/SlyA转录因子家族成员广泛分布于原核生物, 一部分参与细菌毒力和/或应激基因的转录和调控, 如大肠埃希菌的MarR、枯草芽孢杆菌的HprR、小肠结肠炎耶尔森菌的RovA、鼠伤寒沙门氏菌的SlyA、炭疽芽孢杆菌的MarR、金黄色葡萄球菌的MgrA等[22]。粪肠球菌SlyA样转录因子EF-3002于2003年由Wu等[23]研究发现。Michaux等[24]利用不同感染模型对粪肠球菌SlyA调节子EF-3002进行了功能分析, 并构建了slyA缺失突变株及补充株。研究表明, 与野生型相比, slyA突变体在昆虫感染模型(大蜡螟)中更具毒力, 在小鼠肾脏和肝脏表现更持久的耐受力, 在腹膜炎巨噬细胞显示更强存活力。微阵列基因转录分析表明, 共有117个基因参与调控slyA突变体, 包括有111个低表达和6个高表达, 这提示这些基因在调控slyA突变株中起重要作用。其中, EF-3001可能为一个有效的作用靶点。EF-3001(又名PmvE)在slyA突变体中高表达, 其类似于枯草芽孢杆菌PaiA蛋白— — N1精脒/精胺乙酰转移酶(52%相同, 71%相似)[25], 这种酶参与多胺的代谢与平衡。Martini等[26]构建EF-3001缺失突变株, 发现其对所有抗生素敏感, 说明EF-3001可能为粪肠球菌毒力必不可少; 进一步构建携带重组质粒pmsp3535 PmvE(V19/p3535 PmvE)的粪肠球菌菌株, 发现PmvE高表达时, 可增强粪肠球菌在大蜡螟幼虫感染模型的感染毒力, 以及腹腔巨噬细胞存活的持久性。此外, 生化检测表明, PmvE具有对多胺底物N-乙酰基转移酶的活性, 即PmvE可能通过参与对多胺代谢的调控, 影响粪肠球菌的毒力。

2.2 脱酰化粪肠球菌具低免疫刺激

因广泛的抗菌作用, 氢氧化钙常用作感染根管内的消毒剂, 其通过释放OH-形成不利于细菌存活的强碱环境。Baik等[27]研究表明, 经过氢氧化钙处理后的粪肠球菌LTA可发生脱酰化作用, 脱酰后的LTA无法与TLR-2识别, 同时无法诱导小鼠巨噬细胞产生早期炎症因子如TNF-α 、NO、IP-10和MIP-1α 。此外, Hong等[28]在探究广谱根管冲洗剂次氯酸钠对粪肠球菌LTA毒性影响的实验中发现, 次氯酸钠同样可通过脱酰作用使LTA失活, 失活后的LTA表现出无或者低的免疫刺激作用; 推测LTA的不饱和脂肪酸可能降低其对脂的亲和力, 从而意味着具有低免疫刺激潜能。

2.3 粪肠球菌调控巨噬细胞的凋亡

发生感染和炎症时, 凋亡是巨噬细胞重要的生物学特征, 同时也是一个被高度调控的过程[8]。不少病原体可阻断或延迟宿主细胞的凋亡, 以提高其在宿主细胞内的存活时间[4]。不同病原体通过不同机制诱导或抑制巨噬细胞的凋亡, 从而影响疾病的病理机制[29]

Zou等[8]研究表明, 在感染早期(24 h内),

粪肠球菌可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(phos-phatidyl inositol 3 kinase, PI3K)/蛋白激酶B(pro-tein kinase B, PKB, Akt)/ B细胞淋巴瘤蛋白(B-cell lymphoma/leukemia, Bcl)信号轴, 同时下调凋亡蛋白Bax, 抑制小鼠巨噬细胞的凋亡; 但热休克处理粪肠球菌却无此功能, 提示完整的活体细菌生理学特性可能在抑制宿主巨噬细胞凋亡过程中起关键作用。此外, Esx可能在控制宿主细胞凋亡及溶解方面也起关键作用。研究[8]推测, 感染早期粪肠球菌通过抑制巨噬细胞凋亡, 为其适应宿主细胞及进一步繁殖、感染提供充足的额外时间; 感染末期粪肠球菌可诱导巨噬细胞死亡, 以利于其逃逸和扩散感染。

2.4 粪肠球菌调控巨噬细胞自噬

目前普遍认为, 巨噬细胞的自噬在清除各类病原体入侵感染中起着重要作用[30]。越来越多研究[31, 32]表明, 诱导自噬能有针对性地治疗某些感染性疾病。传统抗菌治疗主要针对细胞外感染细菌的清除, 而以自噬为基础的治疗则有望有效清除细胞内耐药粪肠球菌的感染[20]。近期研究[33]也表明, 细菌可通过不同机制躲避、抑制或操纵巨噬细胞自噬, 以对抗机体的天然免疫反应。

Zou等[4]研究发现, 在感染早期(24 h内), 通过荧光显微镜观察显示, 细胞内粪肠球菌并未全部形成自噬体; 细胞内粪肠球菌可通过抵抗脂质体酸化而抑制自噬的发生, 以延长其在巨噬细胞内的存活时间, 但不影响溶酶体的功能; 感染后期, 未清除的粪肠球菌可逃逸出巨噬细胞, 扩散感染。体外实验表明, 如能有效激活巨噬细胞自噬功能, 将极大降低粪肠球菌的细胞内生存率, 降低感染扩散。体内实验同样证明, 激活自噬可提高感染小鼠清除肝、肾内粪肠球菌的能力, 但具体分子机制未阐明。Benjamin等[20]研究表明, 粪肠球菌早期感染可通过MyD88信号轴诱导小鼠肠上皮细胞自噬的激活, 从而显著抑制粪肠球菌的肠外感染, 而热休克处理粪肠球菌则不具备此功能。这说明, 粪肠球菌的活性、宿主细胞的类型及相互作用的宿主环境都有可能对自噬的诱导产生不同的影响, 从而影响粪肠球菌的存活或清除。

2.5 粪肠球菌调控巨噬细胞分化

根尖周组织病损一般表现为牙髓坏死、根尖周组织的炎症和牙槽骨的吸收。一方面, 巨噬细胞通过吞噬消灭病原体, 在诱导控制炎症方面起着重要作用[5]; 另一方面, 巨噬细胞作为破骨细胞的先驱细胞, 可经诱导形成破骨细胞, 导致牙槽骨的吸收[34]。早期研究[34]表明, 单核/巨噬细胞系可通过巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)和受体激活核因子κ B配体(receptor activator nuclear factor kappa B ligand, RANKL)诱导形成破骨细胞。M-CSF维持破骨前体细胞的存活和增殖, RANKL诱导破骨细胞的分化及细胞融合成具有骨吸收功能的多核巨细胞。此外, 巨噬细胞具有强大的噬菌能力, 而成熟的破骨细胞则丧失了此功能。

Park等[35]在对粪肠球菌影响巨噬细胞破骨能力分化的研究中发现, 热休克处理粪肠球菌下调小鼠巨噬细胞破骨向分化的重要转录因子c-Fos和NFATc1, 一方面抑制了巨噬细胞破骨向分化能力, 另一方面保留了巨噬细胞的吞噬功能; 同时, 诱导巨噬细胞产生TNF-α 、IL-6等早期炎症因子和MCP-1、角化细胞化学诱导物(keratinocyte chemoattractant, KC)等趋化因子。Yang等[12]研究同样表明, 粪肠球菌LTA通过下调c-Fos和NFATc1抑制巨噬细胞向破骨向分化, 保留其吞噬病原菌的能力, 并促进炎症因子及趋化因子的分泌。

3 结语

粪肠球菌与巨噬细胞的相互作用非常复杂, 巨噬细胞通过多种机制抑制及杀灭粪肠球菌, 同样, 粪肠球菌也以多种方式逃避巨噬细胞的杀伤, 尤其重要的是, 粪肠球菌可调控巨噬细胞的凋亡、自噬和破骨向分化功能。作为吞噬杀灭粪肠球菌的主要宿主细胞, 巨噬细胞的凋亡、自噬状况在一定程度上决定了粪肠球菌的命运, 对难治性根尖周炎的发生、发展及预后都具有重要影响。此外, 随着临床上耐药粪肠球菌菌株的出现, 耐药性粪肠球菌在巨噬细胞内的生存特性及相关调控机制等尚未见相关报道。因此, 更深入地了解粪肠球菌感染与巨噬细胞相互作用的机制, 尤其是调控巨噬细胞自噬的机制将为战胜难治性根尖周炎提供新的理论基础。

The authors have declared that no competing interests exist.

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